A 疫学・診断
1.疫学・予後
2.リスク因子
3.診断
4.病期分類(ステージング)(UICC第7版、2009)
B 治療
1.直腸がんの術前・術後補助放射線化学療法
 (neoadjuvant/adjuvant chemoradiotherapy)
2.直腸・結腸がんに対する手術療法
3.転移・再発直腸がんに対する全身療法・化学療法
4.結腸がんの術後補助化学療法
5.結腸・直腸がんの初期治療後のフォロー
6.転移・再発結腸がん治療(直腸がんの場合もこれに準じる)
7.転移結腸がんに対する全身化学療法(systemic chemotherapy)
文献

1.疫学・予後

結腸・直腸がんの罹患数は日本では約10万人/年で全がんの15%を占めており、男女とも第2位に位置している。死亡者数は4万4000人で全がん死亡の12.6%を占め第3位となっている[1]。罹患率は2000年頃までは増加していたが近年はほぼ横ばいとなり、年齢調整死亡率も1990年代半ばまでは増加したもののその後緩やかに減少傾向にある。全世界的には罹患数123万人、死亡者数60万人であり、ともに第2位となっている[2]。

2.リスク因子

家族性大腸がん症候群として家族性大腸腺腫症(familial adenomatous polyposis: FAP)、Gardner症候群、Turcot症候群、attenuated adenomatous polyposis coli、Lynch症候群、mutY homolog(MUTYH)遺伝子変異があげられる。また大腸腺腫の既往歴があるもの、なかでも1 cm以上である場合は大腸がんのリスクが高いとされている。その他の代表的なリスク因子は潰瘍性大腸炎や小児期の腹部放射線照射である。

3.診断

1)検診・スクリーニング

「有効」とされるスクリーニング方法として便潜血テスト、大腸内視鏡(colonoscopy)がある。大腸内視鏡のほうが診断方法としては優れているものの、便潜血テストの簡便性はスクリーニング方法としては非常に重要である。ランダム化比較試験でも便潜血テストのほうが実際に検査を受ける割合が高く、大腸内視鏡と比較して発見されるがんの頻度に差異は認められていない[3]。

CT colonography(virtual colonoscopy)が急速に進化しているが論文を実臨床に応用するうえでいくつものハードルが存在する。3D再構築画像構成の方法はソフトウェアによって様々で、前処置の方法も多少の違いがある。CT colonographyの感度は読影医の経験とともに上昇し、正確な読影を行うためには放射線科医は164症例以上の経験が必要という報告がある[4]。メタアナリシスでは特異度は一定であるが感度のばらつきが指摘されている[5]。このような制約があるもののCT colonographyは技術的進歩とともに大きな可能性を秘めている。下剤を用いない前処置の簡便化も試されていて患者負担を大幅に軽減すると考えられる。

2)症状

スクリーニング以外で発見される結腸・直腸がんの代表的な症状としては、腹痛、便通の変化、血便、貧血、倦怠感、体重減少などである。

3)診断

大腸内視鏡が、部位の特定ができること、病理診断のための生検が行えること、複数病変が診断できることなどの利点から最も広く行われている。転移病巣の疑われる患者では転移病変からの生検がステージングの確定に望ましいものの、後述するように転移があってもconversion therapy(化学療法によって切除不能転移巣を切除可能にする)により手術を行う可能性がある現在では転移巣からの診断時の生検の意義は必ずしもかつてほど高いとはいえない。

4)病理組織分類

大多数の結腸・直腸がんは腺癌であり他の癌腫はきわめてまれである。腺癌はその分化度でさらに分類されている。日本の大腸癌取り扱い規約での病理組織名とWHOの組織分類は必ずしも一対一対応ではない。腺癌以外では印環細胞癌(signet ring cell)、扁平上皮癌、小細胞癌、髄様癌などもある。

虫垂がん:虫垂がんはその特徴的な病理像と臨床像を有している。虫垂がんは他の結腸がんと異なり粘液産生型であり、また転移もリンパ節ではなくまず腹膜に播種するかたちで広がる。進行した虫垂がんでは腹膜偽粘液腫(pseudomyxoma peritonei)の臨床像をとる。卵巣がん原発の腹膜播種との鑑別が困難な時もあるが免疫染色にて鑑別できることが多い(大腸がんではCK7−、CK20+に対して、卵巣がんではCK7+、CK20+/−が多いため)。

4.病期分類(ステージング)(UICC第7版、2009)

Duke分類がかつては使用されたが、現在ではTNM分類のみが推奨されている。ステージングとして腹部骨盤の造影CTが必須である。胸部のステージングを単純X線撮影で行うのか、CTを使用すべきなのか明確なデータはない[6, 7]。ルーチンでのPET検査の有用性は示されていない。

直腸がんでは結腸がんでの検査に加えてendoscopic ultrasound(EUS)によるステージングが標準的に行われている。EUSによるTステージングはCT/MRIよりも正確であり、術前放射線化学療法の適応を決定するうえで重要である[8]。

1)TNM分類

2)病期分類

1.直腸がんの術前・術後補助放射線化学療法(neoadjuvant/adjuvant chemoradiotherapy)

1)適応

現時点で広く受け入れられている適応はT3もしくはT4病変であり、National Comprehensive Cancer Network(NCCN)のガイドラインでも推奨されており大規模臨床研究の適格基準(inclusion criteria)として使われている。T1、T2でリンパ節転移陽性の場合もNCCNガイドラインでは推奨されている。しかし画像のみでのリンパ節評価の正確性は必ずしも高くなく、加えて臨床試験においてT1/T2でリンパ節転移陽性である患者の割合は低くエビデンスとして必ずしも十分ではない。肛門に近く腹会陰式直腸切断術(abdominoperineal resection: APR)が必要な患者に対して術前補助放射線化学療法を行うことによって低位前方切除術(low anterior resection: LAR)に変更しストーマ造設を回避することが可能である。German Rectal Cancer Studyにおいても術前治療群のほうが当初腹会陰式直腸切断術適応の患者が多かったが、腹会陰式直腸切断術適応と考えられる患者のなかで、術前補助放射線化学療法を行った群のほうが術後療法の群と比較して肛門括約筋温存直腸切除が2倍(39% vs. 19%)に増えている[9]。

(1)放射線化学療法vs. 放射線単独療法

1980年代に発表された複数のランダム化比較試験において術後放射線療法により局所再発が減少することが示され、術前放射線療法では全生存期間の改善も認められた[10]。その後フルオロウラシルベースの化学療法を加えることにより転移再発を減少し全生存期間も改善することが示され[11]、現在では放射線単独の術前もしくは術後というのは化学療法が適応にならない症例以外はすすめられない。

(2)放射線化学療法vs. 化学療法単独

NSABP R02では、術後フルオロウラシルベースの化学療法に放射線療法を加えることにより局所再発は減らす(5年間で13%→8%)ものの無病生存期間、全生存期間には寄与しないことがわかっている[12]。直腸がんでは局所再発が患者のQOLに及ぼす影響が強いため、放射線療法が可能である限り使用するのが一般的である。FOLFOX、XELOXといったより効果の高い化学療法との比較は今までなされていない。

(3)術前 vs. 術後補助放射線化学療法

歴史的にはまず、術後補助放射線化学療法によって全生存期間、無病生存期間が改善することが複数のランダム化比較試験にて証明された[11, 13, 14, 15, 16, 17]。その後、術前補助放射線化学療法が術後と比較して少なくとも同等であるかもしくは局所再発、無病生存期間では改善が認められるというデータが出たため、現時点では術前補助放射線化学療法が標準療法とみなされている[9, 18, 19, 20]。

(4)日本での浸透

術前補助放射線化学療法による利益は明確であり、手術の主要な合併症を増やさないことはランダム化比較試験により示されているものの[9]、日本では十分に浸透していない。日本癌治療学会のガイドラインでは日本でのデータがないことで推奨カテゴリー Cとされている[21]。個々の施設・外科医の経験に左右される。

(5)術前補助放射線化学療法+術後補助化学療法

術前補助放射線化学療法と手術を行った患者でさらに術後補助化学療法が必要なことを支持する明確なデータは存在しない。また化学療法の内容も、結腸がん術後補助化学療法で使用されるようなオキサリプラチンを加えたレジメンがよいか不明である。しかしNCCNガイドラインでは結腸がんのデータに基づいて6か月間のフルオロピリミジンベース±オキサリプラチン(FOLFOX、XELOX)の術後補助化学療法を推奨している。

(6)術前補助放射線化学療法後の手術の必要性

肛門がんでは放射線化学療法が標準療法であり、手術は局所再発をした症例でのサルベージ療法(salvage therapy)としてのみ使用される。直腸がんでは肛門がんほど放射線化学療法の効果が高くなく、手術時に病理学的完全奏効(pCR)になるのが約10%程度に過ぎない[22]。放射線化学療法で臨床的完全奏効(cCR)になった症例で手術を回避できるかを検討した優良な前向き研究はなく、現時点ではcCRになったとしても手術をすることが必須と考えられている。

2)代表的な放射線化学療法のレジメン

これまでの標準療法とされたフルオロウラシル持続静注(infusional fluorouracil)+放射線療法と比較して、経口製剤であるカペシタビン+放射線療法は無病生存期間、全生存期間において非劣性であることが示されている[23]。結腸がん術後補助化学療法で示された有用性からオキサリプラチンを加えたFOLFOXを用いた術前補助放射線化学療法が複数のランダム化比較試験にて試されたが、エンドポイントであるpCRの改善はなくGrade 3/4の副作用が増加した[24, 25, 26, 27]。よってオキサリプラチンは術前補助放射線化学療法に加えるべきではない。

capecitabine+concurrent radiation(Cap 50)療法 ✚✚✚[23, 24]

capecitabine 825 mg/m2 twice daily day1-38

もしくは 825 mg/m2 twice daily 月〜金までのみを5週間

放射線療法 50.4 Gy(1.8 Gy×28分割 月〜金)

現時点でフルオロウラシルがカペシタビンに比較して主要なエンドポイント(全生存期間、無病生存期間)において劣っているというデータはなく、標準療法のひとつとみなすことができる。外来で行う場合はポートが必須であるためカペシタビンを用いた放射線化学療法と比較すると簡便性に関しては劣るものの手足症候群は少なく、経口コンプライアンスの悪い患者では第一選択になる。

fluorouracil+concurrent radiation療法 ✚✚✚[23]

infusional fluorouracil 1000 mg/m2 day1-5 and 29-33

放射線療法 50.4 Gy(1.8 Gy×28分割 月〜金)

2.直腸・結腸がんに対する手術療法

外科的手術の適応・手技・合併症に関しては本書のカバーする内容を超えており、本稿ではふれない。

3.転移・再発直腸がんに対する全身療法・化学療法

基本的に結腸がん(後述)に準じる。

4.結腸がんの術後補助化学療法

1)適応

リンパ節転移のあるStage IIIが、NCCNでも推奨され日常でも広く用いられる術後補助化学療法の適応である。Stage IIB(T4 N0)の予後はStage IIIA(T1/T2 N1)よりも悪く[28]、診断時に臨床的に閉塞症状や穿孔を伴う患者は遠隔転移再発の可能性が高い。また、microsatellite instability(DNA mismatch repairの欠損と相関)がstableの患者も転移が多く、これらの患者をまとめてhigh risk Stage II症例と呼称し術後補助化学療法の相対的適応としている。術後補助化学療法における利益を示した複数のランダム化比較試験ではhigh risk Stage II患者が一部含まれているもののいわゆる“landmark trial”とされる有名な大規模臨床試験ではリンパ節陽性患者に限定していることもあり、Stage II患者でのエビデンスの量・質ともに十分でない[29, 30]。“high risk”には切除リンパ節12個未満、脈管・リンパ管浸潤など様々な要素が存在し、どこまで含まれるべきなのか明らかな定義はない。91%がStage II患者であるQUASAR studyではフルオロウラシルベースの治療にて再発・死亡率が有意に低下しており[31]、NCCNガイドラインでは術後補助化学療法をひとつのオプションとしている。最終的には患者一人ひとりのリスク・ベネフィットのとらえ方によって適応が決まる。

患者と治療適応を話し合うツールとしてAdjuvant! OnlineというアメリカのSEERデータベースを基にしたものと、Mayo Clinicが7つのランダム化比較試験の個別データを基に作成したものがあり[32, 33]、T、N、Grade、年齢など病理・臨床情報を入力することによって再発と化学療法による再発減少の程度を簡便に計算してくれる。患者への説明を補助するうえで有用であるものの医学的な正確性に関して必ずしも十分に確かめられてはいない。乳がんで広く用いられているOncotype Dxの結腸がん版もあり、日本の保険収載はないものの再発のリスクを正確に評価するうえで有用である。結腸がんOncotype Dxの大きな短所は、乳がんと異なり化学療法による治療効果を予測すること(predictive marker)はできず再発の予後予測のみ(prognostic marker)であることである[34]。

(1)高齢者

結腸・直腸がんは年齢の上昇とともに増加し、患者の54%は70歳以上、22%は80歳以上である[1]。しかし大規模臨床研究でも年齢による除外基準もあり、高齢者におけるエビデンスは乏しい。高齢者でも術後補助化学療法による再発の低下の利益があると考えられているが[35]、既往症とそれによる生命予後、臓器予備能力、社会的サポート体制などを考慮しながら適応の決定が必要になる。若年者と比較すると高齢者では術後補助化学療法の使用頻度はいまだ低いものの年々上昇している[36]。

(2)術前補助化学療法

直腸がんと異なり、手術可能な結腸がんに対する術前補助療法の安全性・有効性は確立されていない。

(3)bolus フルオロウラシル vs. フルオロウラシル 持続点滴

かつてはbolusフルオロウラシルが使用されたことがあった。Stage IVにおける複数のランダム化比較試験で持続点滴において少なくとも効果は同等か優れていて[37, 38]、下痢をはじめとする副作用が明らかに減少することが認められたため、現在ではbolus フルオロウラシルのみを用いた術後補助化学療法は標準療法とはみなされていない。

2)代表的な術後補助化学療法のレジメン

(1)多剤併用療法

FOLFOX4 ✚✚✚[39]

leucovorin 200 mg/m2 2時間かけて静注 day1,2

(L-leucovorinの場合は100 mg/m2

fluorouracil 400 mg/m2 ボーラス静注 day1,2

fluorouracil 600 mg/m2 22時間持続点滴静注 day1,2

oxaliplatin 85 mg/m2 2時間かけて静注 day1

2週毎 12回

FOLFOX4がオキサリプラチンの効果を示したMOSAICで使用されたので、エビデンスには基づいているが2日間連日の通院が必要であるため、現在では以下のmodified FOLFOX6のほうがより広く使用されている。

modified FOLFOX6 ✚✚✚[40]

leucovorin 400 mg/m2 2時間かけて静注 day1

(L-leucovorinの場合は200 mg/m2

fluorouracil 400 mg/m2 ボーラス静注 day1

fluorouracil 2400 mg/m2 46時間かけて持続点滴静注

oxaliplatin 85 mg/m2 2時間かけて静注 day1

2週毎 12回

どちらのFOLFOXでも原則ポート挿入が必須であるため、経口剤であるカペシタビンで代用したXELOXも広く使用されている。XELOXはフルオロウラシル/ロイコボリンと直接比較されて無病生存期間、全生存期間を改善することが示されている[41]。本来のXELOXの用量ではカペシタビンが1000 mg/m2であるが、日本の添付文書では体表面積1.36-1.66 m2までは1500 mgのようになっているので、体表面積1.36 m2の人にはやや過剰投与、体表面積1.66 m2の人はやや過少投与になるので適宜調節が必要である。

XELOX(CAPOX) ✚✚✚[41]

capecitabine 1000 mg/m2 1日2回 14日間服用し7日間休薬

oxaliplatin 130 mg/m2 2時間かけて静注 day1

3週毎 8回

日本ではカペシタビンをテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS-1[S-1])で置き換えたSOXも使用されている。XELOXと比較してオキサリプラチンの用量が100 mg/m2に25%減量されていて、エビデンスはまだ現在進行しているACTS CC02試験の結果が判明していないため術後補助化学療法としては標準療法ではない。

転移結腸がんのファーストライン治療で使用されているフルオロウラシル+イリノテカン(FOLFIRI)は、術後補助化学療法ではフルオロピリミジンのみと比較して無病生存期間、全生存期間を改善しないという複数のランダム化比較試験があるためすすめられない[42, 43, 44]。同様にStage IV 結腸がんでは標準治療とみなされている抗体薬であるベバシズマブ、 セツキシマブとも術後補助化学療法においては上乗せ効果は認められなかった[40, 45, 46]。

(2)単剤化学療法

高齢やニューロパチーなどの理由でオキサリプラチンが使用できない場合はフルオロウラシル単剤での治療も考慮に値する。フルオロウラシル点滴の代表的な投与方法としてはRoswell Park regimenとMayo Clinic regimenがあり、投与スケジュールが異なるもののほぼ同等の効果・副作用があると考えられている[31, 47, 48]。Mayo Clinic regimenは持続点滴を主体とするde Gramont regimenと直接比較されていて、フルオロウラシル持続点滴は効果は同等で、持続点滴のほうが下痢、好中球減少、口腔粘膜障害を含むGrade 3/4の副作用が少ないという結果が出ており、ポートが必要であるものの選択肢としてあがる[49]。経口フルオロウラシル製剤であるカペシタビンもしくはテガフール・ウラシル(UFT/経口ロイコボリンも十分なエビデンスが存在し患者の自由度が高まる利点がある[47, 50]。再発の絶対的リスクの少ない(すなわち術後補助化学療法によるベネフィットの絶対値が低い)Stage IIにおいても同様にフルオロピリミジン単剤を検討できる。

[代表的な単剤化学療法レジメン]

Roswell Park regimen ✚✚✚[47]

leucovorin 500 mg/m2 2時間かけて静注 day1,8,15,22,29,36

(L-leucovorinの場合は250 mg/m2

fluorouracil 500 mg/m2 ボーラス静注 day1,8,15,22,29,36

6週連続投与し2週休薬 8週毎 3サイクル(計24週)

Mayo Clinic regimen ✚✚✚[31]

fluorouracil 370-425 mg/m2 ボーラス静注 day1-5

(L-leucovorinの場合は185-212.5 mg/m2

leucovorin 20-25 mg/m2 ボーラス静注 day1-5

4週毎 6サイクル

de Gramont regimen ✚✚✚[49]

leucovorin 200 mg/m2 2時間かけて静注 day1,2

(L-leucovorinの場合は100 mg/m2

fluorouracil 400 mg/m2 ボーラス静注 day1,2

fluorouracil 600 mg/m2 22時間持続点滴静注 day1,2

2週毎 12回

capecitabine monotherapy ✚✚✚[50]

capecitabine 1250 mg/m2 1日2回(2500 mg/m2/日)
14日間服用し7日間休薬

3週毎 8回

UFT/oral LV ✚✚✚[47]

tegafur-uracil 100 mg/m2 1日3回(300 mg/m2/日)
28日間服用し7日間休薬

leucovorin 30 mg 1日3回(90 mg/日)
(日本では25 mg錠 1日3回のみ承認)
28日間服用し7日間休薬

5週毎 5回

(3)術後補助放射線療法

直腸がんと異なり、結腸がんにおける放射線照射のエビデンスは乏しい。上行結腸・下行結腸は解剖学上固定されており放射線照射は可能である。しかし現在まで行われた唯一のランダム化比較試験は登録が悪く中途で終了しており、明らかな利益は認められていない。

5.結腸・直腸がんの初期治療後のフォロー

NCCNガイドラインでは以下の推奨となっている

(1)大腸内視鏡:Stage Iを含めた全例において術後1年でまず行う。高異型度の腺腫がなければ3年、5年間隔に延ばしていく。

(2)腫瘍マーカー:Stage II以上において、身体診察・病歴聴取と同時に最初の2年は3-6か月間隔で、その後は半年毎にトータルで5年間まで行う。

(3)画像検査:Stage II以上において、胸腹部骨盤CTを1年毎に5年間。

大腸がんでは特に肝臓への転移・再発の早期発見をすることで治癒切除につながる可能性があるため画像や腫瘍マーカーを併用することが推奨されている。

6.転移・再発結腸がん治療(直腸がんの場合もこれに準じる)

結腸がんの約20%は診断時に転移がある。転移病巣として代表的なのは肝臓、肺、腹膜である。

1)転移巣の切除(metastasectomy)

化学療法の進歩とともに結腸がん患者の予後は改善しているものの、化学療法のみでの5年生存率は約10%にすぎない[51]。転移巣の切除(metastasectomy)を行うことによって約25%の患者で長期生存もしくは完治が得られる[52]。よって可能である限りmetastasectomyは検討されるべきである。現時点でどの患者がmetastasectomyの適応になるのかは各施設・個々の外科医の経験に大きく左右される。完全なR0切除を目指せることが大前提であり、多くの場合は限局した肝転移もしくは肺転移が適応となる。複数臓器転移を起こしている場合でmetastasectomyはR0切除を行える限り禁忌ではないが成績は劣り[53]、適応になることは非常にまれである。肝転移では造影CTに加えて造影MRIを行うことでより正確に病変の広がりを評価できる。FDG-PETではCTでは見落とされる微小転移(occult metastasis)をみつけられ、無駄な手術を減らすことができるのでmetastasectomy前には行うことがすすめられる[54]。R0を目指せない腫瘍減量(cytoreduction)目的の手術の利益を示す明らかなエビデンスは存在しない。

2)conversion therapy

肝転移のみであるが切除不能の病変の場合、術前補助化学療法を行って転移巣を小さくしmetastasectomyを行うconversion therapyによって長期生存を目指すことが現在は広く行われるようになっている。比較されたことはないものの通常の転移のファーストライン治療で用いられるFOLFOX/XELOX/FOLFIRI±ベバシズマブ、FOLFIRI±セツキシマブ(KRAS wild typeのみ)、FOLFIRI/FOLFOX±パニツムマブ(KRAS wild type)のどれかが広く用いられている。ただし抗体薬がconversionに果たす役割は一般的には少ないと考えられている[55, 56, 57]。フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン3剤を組み合わせたFOLFOXIRIとFOLFIRIが直接比較されたランダム化比較試験では、FOLFOXIRIによりR0切除の増加(6%→15%)、無増悪生存期間、全生存期間の改善が認められた[58]。副作用は3剤のほうが増えており、大多数の患者にとって根治の目指せないStage IVにおいて広く使われるレジメンではないと考えられるが症例を選択して使用することは検討に値し、NCCNのガイドラインに含まれている。なおこれは膵がんのFOLFIRINOXとは個々の薬剤量で異なる。

オキサリプラチン、イリノテカンはそれぞれ異なる肝毒性があることが知られている。オキサリプラチンによるものはsinusoidal obstruction syndrome(SOS)と呼ばれ、骨髄移植後に認められるveno-occlusive diseaseと類似している病態と考えられ、オキサリプラチン投与後には比較的頻度が高くみられるものである[59]。イリノテカンは脂肪肝(steatosis、steatohepatitis)を引き起こし、実臨床では肝臓の色の変化からオキサリプラチンによる肝毒性をblue liver、イリノテカンによるものをyellow liverと呼んでいる。conversion therapyのための化学療法を不要に長く行うと肝機能低下を起こして肝切除不能になったり術後合併症を増加させる可能性が指摘されている。

3)metastasectomy後の術後補助化学療法

複数のランダム化比較試験が行われておりパワー不足であるもののmetastasectomy後にフルオロウラシルベースの化学療法を加えることによって無増悪生存期間、全生存期間が改善する傾向が認められた[60]。イリノテカン、オキサリプラチンを加えた上乗せ効果は必ずしも認められていない[61, 62]。なおイリノテカンはオキサリプラチンと異なりStage II、IIIの通常の術後補助化学療法でのフルオロウラシルへの上乗せ効果も認められていない[42, 43, 44]。このようにデータは不十分であるもののNCCNガイドラインではFOLFOX/XELOX/FOLFIRI±ベバシズマブやKRAS wild typeではFOLFOX/XELOX/FOLFIRI+セツキシマブが推奨されている。

7.転移結腸がんに対する全身化学療法(systemic chemotherapy)

1)ファーストライン治療

(1)FOLFOX vs. XELOX(CAPOX) vs. FOLFIRI vs. XELIRI(CAPIRI)

完治の見込めないStage IV大腸がんでどの化学療法をベースとしたファーストライン治療を使用すべきかは、効果の面よりも個々の患者の希望が重要になる。現在も広く使用されているFOLFOXとしてはFOLFOX4、modified FOLFOX6、modified FOLFOX7があるため、すべてのレジメンでFOLFIRIと比較されたわけではないが、両者を比較した複数のランダム化比較試験で奏効率、無増悪生存期間、全生存期間で明らかな優劣は認められていない[63, 64]。下痢と脱毛の副作用はFOLFIRIで強く、好中球減少と神経毒性はFOLFOXで強い。どちらで開始したにせよセカンドライン治療でもう一方の治療を使うことになるのであるが、ファーストライン治療の無増悪生存期間はセカンドライン治療よりも長く、患者はファーストライン治療の副作用とより長く向き合っていくことになる。よって患者の性別、職業、趣味など様々な点を考慮し患者の希望を尊重することがきわめて重要である。XELOXも様々なスケジュールのフルオロウラシル/オキサリプラチンと比較されており効果はほぼ同等で、カペシタビンのほうが手足症候群や下痢が多く、フルオロウラシルのほうが好中球減少と感染が多い[65, 66]。XELOXではポート・ポンプが原則不要であることも考慮する点である。カペシタビンの代わりにテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(S-1)とオキサリプラチンを組み合わせたSOXも小規模なランダム化比較試験にて無増悪生存期間がXELOXと比較して非劣性であることが示されている。XELOXに比較してSOXのほうが手足症候群は少ないが、逆にSOXのほうが好中球減少、血小板減少、下痢は多い[67]。FOLFIRIのフルオロウラシルをカペシタビンに置き換えたXELIRIもほぼ同等の効果で異なる副作用プロファイルであることがわかっている[68]。

(2)多剤併用療法

ベバシズマブの化学療法への上乗せ効果が最初に示されたのはフルオロウラシルとイリノテカンを用いたIFL±ベバシズマブのランダム化比較試験で、全生存期間のハザード比が0.66と改善が認められた[69]。IFLはFOLFIRIと使用薬剤は同じだがフルオロウラシル持続点滴ではなくbolusフルオロウラシルを用いるもので、FOLFIRIよりも効果が劣り副作用が高い治療法とみなされている[37]。ベバシズマブによる上乗せ効果が、より効果の高いFOLFIRIやmodified FOLFOX6などとの併用でも認められるかははっきりしていない。少なくとも複数のランダム化比較試験で、無増悪生存期間は改善するものの全生存期間を改善しないことが発表されている[56]。高額なコストと死亡例も含む副作用の発生を患者が理解したうえでの使用になる。

EGFR antibodyであるセツキシマブのファーストライン治療での効果が認められたCRYSTAL trialでは、FOLFIRI±セツキシマブにてKRAS wild typeの患者においてセツキシマブを加えることによって無増悪生存期間、全生存期間の改善が認められた[70]。FOLFOX/XELOXとの併用のランダム化比較試験では、CRYSTAL trialで認められたような利益は認められなかった[71, 72]。この差はなぜなのかははっきりしていないものの、現時点ではエビデンスがはっきりしているという点においてFOLFIRIとの併用がすすめられる。KRAS mutation(+)の患者ではEGFR antibodyは無効であるかむしろ有害であるという報告があるため、化学療法+ベバシズマブが標準療法であると考えられている。ただKRAS wild typeの患者で化学療法との併用にセツキシマブを使用すべきなのかそれともベバシズマブを使用すべきなのかの結論は出ていない。

EGFR antibodyは現在2種類承認されており、セツキシマブがマウス・ヒトのキメラ抗体であるのに対して、パニツムマブは100%ヒト化抗体であり、セツキシマブでアレルギー反応が出た患者でも安全に使える可能性がある。またセツキシマブが毎週投与であるのに対してパニツムマブは隔週投与であり患者に対する負担は軽減される。効果のエビデンスの量としてはセツキシマブのほうが優れていること、米国Food and Drug Administration(FDA)はパニツムマブを単剤使用のみで承認をしていることなどを考慮すると、併用療法として現時点ではセツキシマブの使用のほうがすすめられる。

化学療法+ベバシズマブにEGFR antibodyを併用した4剤併用療法は、3剤併用療法よりも副作用が多く無増悪生存期間を悪化させるので行うべきではない[73, 74]。

(3)KRAS mutation検査

EGFR抗体療法の有用性を決めるうえでKRASの変異を検査することは必須である。KRAS wild typeの患者でのみパニツムマブ、セツキシマブの効果が認められている点、KRAS mutation (+)の患者ではEGFR antibodyを加えることで生存期間に悪影響がある可能性が指摘されている点は留意すべきである[75]。化学療法にEGFR抗体療法を加えるメリットはStage IV症例だけであるため術前・術後補助化学療法の治療を決めるうえでは不要である。KRAS mutationは主にcodon 12、13、61でみられる。かつてはすべて“KRAS mutation”とまとめられていたが、近年codon 13のmutationはcodon 12 mutationと異なりEGFR抗体療法の効果がなくなるわけではないとする後向き研究のデータが発表されてきた[76, 77]。ただ前向き研究が出るまでは日常診療でcodon 13 mutationにパニツムマブ、セツキシマブを使用することはすすめられない。

(4)ファーストライン単剤化学療法

ファーストラインから最も効果の高い治療(奏効率が高く、無増悪生存期間の長い多剤併用療法)をすべきというのは一般的な考えではあるものの、科学的には必ずしも裏づけられてはいない。単剤をつないでいくsequential strategyとの比較試験では多剤併用療法のほうが全生存期間が長い傾向にあったものの、大きな差ではなく症例によっては検討に値する[78, 79]。なお高い奏効率が得られることでconversion therapyにもっていける場合には単剤化学療法は適さない。またこれらの臨床試験は抗体薬が登場する前に行われたため、現在の診療においてどのように抗体薬と組み合わせていくのか決まったコンセンサスは得られていない。

(5)chemo holidayと副作用のマネジメント

オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、EGFR antibodyと効果的な薬剤が導入されることにより、転移結腸がんの平均予後は飛躍的に改善し多くのランダム化比較試験での生存率の中央値が20か月かそれよりも長くなっている。治療期間の延長とともに適切な副作用マネジメントが患者のQOLを維持するうえで不可欠となっている。特にオキサリプラチンの神経毒性は累積用量が680 mg/m2を超えると出現し、1000 mg/m2を超えると約半数近くでGrade 2の神経毒性が認められ、患者のQOLを著しく阻害する要因となっている[80]。数年間オキサリプラチンを継続して投与し続けることが可能であることもあるが、一般にはまれであり、臨床試験でもファーストラインのオキサリプラチンは、半数以上でがんの進行ではなく副作用にて中断している。よって治療する医師は神経毒性の出現に細心の注意を払い、適切にオキサリプラチンを中断することが求められる。OPTIMOX1 trialでは、がんの進行もしくは毒性による中断までFOLFOX4を継続する群と6サイクルのFOLFOX7を行った後にオキサリプラチンを中断してフルオロウラシルだけの治療を継続する群を比較しており、6サイクル後にオキサリプラチンを中断しても無増悪生存期間、全生存期間に大きく影響しないことが示された[81]。MRC COIN trialでも非劣性であることは示されなかったもののオキサリプラチンの中断により大きな差は生まれなかった[82]。以上より、神経毒性の程度をみてオキサリプラチンを中断しフルオロピリミジン製剤のみ継続し病勢の進行が認められた時にオキサリプラチンを再開するというアプローチは検討に値する。またOPTIMOX2では完全に治療を中断することが試されている。パワー不足であったものの少なくとも完全な中断をすることが無増悪生存期間を悪化させることが示唆されている[83]。パワー不足のためこれがどの程度全生存期間に影響するかどうかはわからないが、治療を完全に中断する場合にはさらに細心の注意を払ってフォローし、少しでも病勢の悪化があった時には治療を再開する必要があると考えられる。オキサリプラチンの投薬前後に点滴でカルシウム・マグネシウムを投与することによって神経毒性を軽減するアプローチは複数のランダム化比較試験にて試されている。CONcePT trialにてカルシウム・マグネシウム点滴によって奏効率が低下することが示唆されて試験は中止されたものの、その後の解析では必ずしも奏効率は低下しないことがわかっている[84, 85, 86]。完治を目指す術後補助化学療法での安全性が完全に確認されていない現時点でのカルシウム・マグネシウムの術後補助化学療法での使用は推奨できないが、完治の目指せないStage IVにおいては、使用は検討の余地がある。

2)セカンドライン治療

ファーストラインがFOLFOXベースの場合セカンドラインではFOLFIRIベース、ファーストラインがFOLFIRIベースではその逆となる。

ファーストラインと同じく点滴フルオロウラシルの代わりに経口フルオロピリミジン製剤を用いることが可能である[87, 88]。

(1)単剤化学療法 vs. 多剤併用療法

セカンドラインでは、ファーストラインによる副作用の影響やがんの進行による全身状態の悪化のため、ファーストラインで使用するような多剤併用療法が行えないことがある。またファーストラインで使われたフルオロピリミジンをセカンドラインで使う医学的意義は必ずしも確かめられていない。一つのランダム化比較試験では、ファーストラインにてIFL使用中もしくは終了後6か月以内に進行した症例をフルオロウラシル持続点滴、オキサリプラチン単剤、FOLFOX4に割り付けたところ、奏効率はオキサリプラチン単剤の1.3%からFOLFOX4の9.9%に上昇はしたが、全生存期間では差が認められなかった[89, 90]。IFLではbolus フルオロウラシルが使われており、これはFOLFOXで使用されるフルオロウラシル持続点滴より効果が低く副作用が大きいことがかつてのランダム化比較試験にて示唆されており、ファーストラインですでにフルオロウラシル持続点滴や経口フルオロピリミジン製剤が使用された場合にセカンドラインにて上乗せ効果がどれだけあるかは不明である。

ファーストラインでフルオロピリミジン単剤が使われた患者でセカンドラインでイリノテカンとオキサリプラチンの併用療法(IROX)とイリノテカン単剤を比較したランダム化比較試験では、IROXにて全生存期間、無増悪生存期間、がんに伴う症状の改善が認められており、使用は考慮に値する[91]。しかしファーストラインで多剤併用療法が使用できなかった理由がある場合、一般にセカンドラインで多剤併用が適応になることは少ない。

セツキシマブ単剤もbest supportive careに比較して無増悪生存期間、全生存期間を改善することがわかっており[92]、パニツムマブ単剤では奏効率、無増悪生存期間は改善するものの全生存期間の改善は確認されていない[93]。

(2)ベバシズマブ(bevacizumab) beyond progression(BBP)

ファーストラインでベバシズマブを含んだ化学療法を行いがんの進行が確認された場合、セカンドライン以降ではファーストラインで使用しなかった化学療法のみを使用するのがこれまでの標準療法であった。後向き研究で、セカンドライン以降もベバシズマブの上乗せ効果が示唆された[94]。この結果をもとに行われたランダム化比較試験では、ファーストラインでベバシズマブが使用された患者でセカンドラインでのベバシズマブを上乗せすることによる無増悪生存期間、全生存期間の改善が認められた[95]。現在のところEGFR antibodyで同じような効果があるかはわかっていない。サードライン以降でベバシズマブ beyond progressionの効果があるかはわかっていない。

[転移結腸がんの代表的なレジメン]

FOLFOX 4、modified FOLFOX6もしくはXELOX
±bevacizumab ✚✚✚[56, 96]

bevacizumab 5 mg/kgもしくは10 mg/kg 初回90分かけて静注day1を上記したそれぞれのレジメンに加える。XELOXの場合には3週に1回投与

XELIRI(CAPEIRI)±bevacizumab ✚✚✚[97, 98]

bevacizumab 7.5 mg/kg 初回90分かけて静注 day1

Irinotecan 200-240 mg/m2 30-90分かけて静注 day1

capecitabine 1600-1000 mg/m2 1日2回(2000 mg/m2/日)

14日間服用し7日間休薬

XELIRIのイリノテカン、カペシタビンの量に関してはBICC-C study(イリノテカン 250 mg/m2、カペシタビン 1000 mg/m2)においてFOLFIRIよりも下痢、嘔吐、脱水が多かったためにその後の試験では減量されている[37]。

FOLFIRI±cetuximab ✚✚✚[55]

Irinotecan 180 mg/m2 30-90分かけて静注 day1
(日本での承認量は150 mg/m2

leucovorin 400 mg/m2 2時間かけて静注 day1

(L-leucovorinの場合は200 mg/m2

fluorouracil 400 mg/m2 ボーラス静注 day1

fluorouracil 2400 mg/m2 46時間かけて持続点滴静注

2週毎

cetuximab 初回400 mg/m2 2時間かけて静注、2週目から250 mg/m2を1時間かけて静注 毎週投与

IRIS ✚✚✚[87]

Irinotecan 125 mg/m2 30-90分かけて静注 day1,15 4週毎

S-1 40-60 mg 1日2回(80-120 mg/日)
(体表面積に応じて<1.25=40 mg; 1.25-<1.50=50 mg;
≧1.50=60 mg)day1-14に投薬しその後2週間休薬

IRISをベバシズマブやEGFR antibodyと組み合わせたうえでの厳密なランダム化比較試験の結果はまだ出ていないが、一般的にはFOLFIRIと同等と考えられている。

SOX ✚✚✚[67]

S-1 40 mg/m2 1日2回 14日間服用し7日間休薬
(日本では120 mg/日までの承認)

oxaliplatin 130 mg/m2 2時間かけて静注 day1

21日毎

術後補助療法のランダム化比較試験であるACTS CC02でのSOX療法のオキサリプラチンは100 mg/m2に減量されている。IRISと同様に厳密にはベバシズマブ、EGFR antibodyとの併用は十分には調べられていない。

cetuximab monotherapy ✚✚✚[99]

cetuximab 初回400 mg/m2 2時間かけて静注、2週目から250 mg/m2を1時間かけて静注 毎週投与

panitumumab monotherapy ✚✚✚[93]

panitumumab 6 mg/kg 1時間かけて静注 隔週投与

3)未承認薬を含む新治療

(1)aflibercept

VEGFRとIgGのFcを融合させたもので、VEGFにくっついて「吸着する」働きをするためVEGF trapと呼ばれている。VELOUR trialではファーストラインのFOLFOX/XELOXなどのオキサリプラチンベースの化学療法に対して抵抗性になった後にFOLFIRI±afliberceptのランダム化比較試験を行い、aflibercept群のほうが無増悪生存期間、全生存期間での改善が認められた[100]。この試験ではファーストラインにおいてベバシズマブが使用された患者は30%にすぎず、ベバシズマブ beyond progressionのデータがある現時点で、ファーストラインでFOLFOX+ベバシズマブに抵抗性になった患者でセカンドラインにてFOLFIRI+ベバシズマブがよいのか、それともFOLFIRI+afliberceptが優れているのかはわかっていない。高血圧、出血、蛋白尿、動脈塞栓、創傷治癒の遅延などはベバシズマブと同様に認められる。口腔粘膜障害、下痢、倦怠感、感染症、好中球減少、血小板減少もafliberceptにより増加し、VELOUR trialではプラセボに比較して副作用による投薬中止が増加している(27% vs. 12%)。afliberceptのほうがベバシズマブよりも副作用が強いのか、それとも医療従事者の使用経験が増えれば大きな差はないのかは現時点ではわからない。

(2)レゴラフェニブ(2013年6月承認)

VEGFR、KIT、RAF、PDGFR、FGFRなどを阻害するmultikinase inhibitor(TKI)であり[101]、単剤で使用される。CORRECT trialでは標準治療に抵抗性になった患者でプラセボとのランダム化比較試験が行われ、無増悪生存期間、全生存期間がともに改善した[102]。この試験では全例でベバシズマブ使用歴がある。スニチニブやソラフェニブなどの他のVEGF TKIでみられる副作用(高血圧、下痢、手足症候群、倦怠感、声の変化、皮疹)が認められる。ベバシズマブ beyond progressionとの比較は存在しないためどちらが優れているのかは不明である。

regorafenib monotherapy ✚✚✚[102]

regorafenib 160 mg/日 1日1回食後に服用 day 1-21
その後7日間休薬 4週毎

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