A 疫学・診断
1.抗腫瘍薬による皮膚障害の頻度・出現時期
B 治療
1.手足症候群
2.麻疹型薬疹、紅斑丘疹型薬疹
3.多形紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)
4.皮膚色の変化
5.爪の変化
6.光線過敏症
7.リコール現象
8.ソラフェニブ、スニチニブによる手足皮膚反応
文献

悪性腫瘍に対する化学療法によって皮膚、粘膜、毛髪、爪に種々の変化が生じる。しかし、化学療法中に皮膚病変が出現したからといって、それは化学療法の副作用とは限らず、一般的な皮膚疾患であったり、悪性腫瘍の治療に関連した皮膚症状であったりする。前者としては、入院環境によって発症あるいは増悪した皮脂欠乏性皮膚炎や、体部白癬に対し安易に抗腫瘍薬の副作用と診断して外用ステロイド剤を用いた結果、異型白癬の拡大に至って初めて皮膚科にコンサルトされるものもある。後者には、抗腫瘍薬以外の薬剤による副作用、免疫低下による皮膚感染症があげられる。特殊な皮疹としては、皮膚筋炎をはじめとする腫瘍随伴症候群、転移性皮膚腫瘍が炎症性の臨床像を示すこともある。その他、亜鉛欠乏などの栄養障害性皮膚症、移植片対宿主病(GVHD)などがある。

化学療法の副作用を正しく診断しコントロールするためには、上記のように、一般的な皮膚疾患の知識が必要である。さらに新製品の開発の著しい各種抗腫瘍薬ごとに、出現しやすい皮膚症状をある程度知っておく必要がある。

抗腫瘍薬であっても、一般的な薬剤と同様の薬疹を引き起こしうる。その例として、固定薬疹、紅斑丘疹型発疹、光線過敏症、多形紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症などがある。

一方、一般の薬剤に比べて抗腫瘍薬に特徴的に発生する皮膚障害としては、皮膚色の変化、爪の変化、手足症候群、リコール現象などがある。

一般の薬剤では、薬疹が生じた場合にはその薬剤の中止、他剤への変更が治療の基本である。しかし、抗腫瘍薬の場合にはこれが適応しにくい。抗腫瘍薬の中止は、がんの進展に直結し、生命予後に影響する。診断に関しても、パッチテスト、薬剤によるリンパ球刺激試験(drug lymphocyte stimulation test: DLST)、再投与試験には問題が多い。そのため、抗腫瘍薬による皮膚障害に関しては、臨床的な診断、減量を含めた再投与の可否の判断を、原疾患の治療方針を含めて皮膚科と当該科、そして患者自身とで決定していく必要がある。

以下、抗腫瘍薬による主たる皮膚障害について概略を述べる。

1.抗腫瘍薬による皮膚障害の頻度・出現時期

1)手足症候群(hand-foot syndrome)

palmar-plantar erythrodysesthesia(PPE)とも呼ばれる。シタラビン、リポソーム化ドキソルビシン、カペシタビンやフルオロウラシルに報告が多いが、その他の多くの薬剤でも出現する[1, 2, 3, 4]。症状は手のひら、足底のビリビリした感覚から始まり、浮腫、有痛性の紅斑に進展する。浮腫、紅斑は指趾の腹側に好発し、水疱やびらんを生じることもある。歩行や物をつかむ動作に制限を生じることがあり、機能障害がNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)の重症度評価の基準にも含まれる[5]。症状は用量依存性であり、リポソーム化された製剤等、血中濃度が高く維持される薬剤であるほど、症状が出現しやすい[6, 7, 8]。ソラフェニブ、スニチニブなどのマルチキナーゼ阻害薬投与時にみられる手足皮膚反応とは異なる皮膚障害である[9]。

2)紅斑丘疹型発疹(maculopapular rash)

紅色丘疹、小紅斑からなる全身性の皮疹である。ボルテゾミブ、クラドリビン、リツキシマブ、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビンを含む多くの薬剤で出現する。特にイマチニブでは高率に出現することが知られ、後述するような治療方針が提案されている。

3) 多形紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群(Stevens-Johnson syndrome: SJS)、中毒性表皮壊死症(toxic epidermal necrolysis: TEN)

多形紅斑は左右対称性に多発する、やや隆起する10mm大ほどの環状浮腫性紅斑である。古典的にはヘルペスウイルス感染症に合併して手足に出現する皮疹を指すが、全身性エリテマトーデスなどの膠原病に生じる場合や、薬剤によって出現する場合がある。

SJS、TENは多形紅斑と比べると薬剤に起因する場合が多い。SJSは皮膚に水疱、びらんが生じ、眼、口唇などの粘膜を侵し全身症状の重篤なものをいう。また、結膜炎、結膜炎に伴う癒着、角膜混濁、潰瘍をきたし、治癒後も失明など重い後遺症を残すことがある。水疱、びらんの面積が体表面積の10%までのものをSJS、10-30%のものをオーバーラップ例、30%以上のものをTENと区別する。

4)皮膚色の変化

局所的もしくは全身的な色調の変化は皮膚、爪甲、粘膜に生じ、特にアルキル化剤、抗腫瘍抗生物質に多い(表1)。フルオロウラシルは全身、特に露光部の色素沈着を引き起こし、爪床、口腔や結膜の色素沈着も引き起こす。ブスルファンは全身のアジソン病に似た色素沈着を引き起こす。リポソーム化ドキソルビシンは体幹、四肢に斑状の色素沈着を起こす[8]。ヒドロキシウレアによる色素沈着は顔、首、前腕、手と爪に起こり、圧や外傷により増強することがある[10]。メトトレキサート、プロカルバジンでも全身性の色素沈着が起こることがある[10, 11]。イマチニブでは高率に色素の増強や低下が起こる[12, 13]。

5)爪の変化

全身状態の悪化により、非特異的な爪の変化が起こることはよく知られており、横方向の爪甲の線条がみられる。パクリタキセル、ドセタキセルなどの薬剤では爪甲剥離症がみられる。

6)光線過敏症

様々な抗腫瘍薬が光線過敏症を引き起こすことが知られている。光線過敏症は以下に分けられる。(1)光毒性反応では光線への曝露の数分から数時間後に露光部に限局して強い紅潮が生じる。(2)光アレルギーではIV型アレルギーにより、光線曝露から遅れて少なくとも24時間後以降に皮膚炎を生じ、しばしば露光部以外にまで皮疹は広がる。(3)photo-reactivationと(4)photo-
enhancementは特にメトトレキサートで起こることが知られている。photo-reactivationでは数か月から数年前に経験した日焼けによる皮膚障害と同じ分布で皮膚炎が生じ[15, 16]、photo-enhancementでは2日から5日前に紫外線を照射された部位に薬剤投与により紅斑が出現する。

7)リコール現象

前述の紫外線によるphoto-reactivationと同様に、放射線によるリコール現象は、以前に放射線照射を受けた部位に、ある種の抗腫瘍薬の投与後に皮膚炎を生じる反応である。放射線照射と抗腫瘍薬投与の間に、長い時間経過がある場合もある。アントラサイクリン系抗腫瘍薬を含む、種々の薬剤で生じる。時に疼痛を伴う紅斑が一般的な症状であるが、水疱、びらんを形成したり潰瘍化する例の報告もある[17]。

8)マルチキナーゼ阻害薬による手足皮膚反応
(hand-foot skin reaction)

他の小分子チロシンキナーゼ阻害剤とは異なり、マルチキナーゼ阻害薬(ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ)では、手足の外力が加わりやすい部位に限局性の水疱や角化性病変を生じ、手足皮膚反応と呼ばれる[9]。典型的な角化性病変は、踵に生じる黄色い角化性局面であるが、指の側面や爪囲、手足の背側にまで拡大することもある。手足皮膚反応は手足症候群と同様に過敏な感覚、チクチクしたり灼熱感を生じたりして、熱い物を持ちにくくなる。症状は治療開始の2週から4週後に出現し、自覚的な症状が他覚的所見に先行する。パゾパニブは、ソラフェニブ、スニチニブよりも手足皮膚反応の発現率が低いことが系統的レビューにより示されている[32]。

1.手足症候群

薬剤の減量や中止、鎮痛と浮腫の軽減、二次感染の予防が治療の主体であるが、カペシタビン投与患者においてはランダム化されていない比較試験の報告がある。手足への血流を減らすことで手足症候群の頻度や重症度が低下すると報告されている[18, 19]。また、ピリドキシン内服による予防[30]、尿素・乳酸含有クリーム外用による予防[31]についての系統的レビューが報告されたが、有効性は認められなかった。

重症の手足症候群を発症した患者では、その後の抗腫瘍薬の投与量を減量する必要がある。カペシタビンの大規模第III相試験において、減量は治療の有効性に悪影響を及ぼさなかったとの報告がある[22]。減量は添付文書に記載されている基準に従い行う。経験的治療であるが、ステロイド外用剤がしばしば用いられる。内服ステロイド剤内服による治療の報告もあるが、小規模な試験であり、エビデンスレベルは高くない[20, 21]。

[カペシタビン投与患者における手足症候群の予防]

アイスパックによる化学療法中の手首・足首の冷却 ✚✚

[手足症候群の治療]

外用ステロイド剤
difluprednate軟膏(マイザー軟膏(R)) 20g 1日2回 手足に塗布 ✚

2.麻疹型薬疹、紅斑丘疹型薬疹

症状の程度、代替薬の有無、治療が根治目的であるか緩和目的であるかなど、総合的に判断して、薬剤の投与継続の可否を判断する。一般的にステロイド外用薬が推奨される。

イマチニブによる紅斑性発疹は、軽症のものは自然に治癒するが、一方で薬剤の中断、減量したうえでの再開が必要な例もある[23]。それらの例ではステロイド剤の全身投与が用いられることもある。1週間から2週間の休薬の後に100 mg/日で再開し、1週ごとに100 mg/日ずつ増量する方法が報告されている[24]。

3.多形紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)

軽症の多形紅斑は紅斑丘疹型薬疹に準じて治療する。

SJS、TENでは入院加療が必要であり、TENではICUでの全身管理が必要となることもある。SJSではステロイドの全身投与が望ましい。一方、TENにおけるステロイド全身投与についてのランダム化比較試験は存在せず、有効であるとするとの報告と、むしろ予後を悪化させるとする報告の両者がある[25]。

4.皮膚色の変化

一般的には治療は必要ないが、整容面が問題となる場合には薬剤の減量、中止を行う。薬剤の中止により改善することが多いが、改善を認めない場合もある。

5.爪の変化

ドセタキセルによる爪甲剥離症の予防に、手足を冷やす治療が有効であるとの報告がある[26]。

化学療法投与中の手足の冷却(Elasto-Gel(R)) ✚✚✚

6.光線過敏症

一般的には、衣服で体を覆い、サンスクリーン剤により紫外線への曝露を減らす工夫をする。症状が出現した場合にはステロイド外用剤を塗布する。photo-reactivationでは通常、反復投与により症状が軽減するが、photo-enhancementでは軽減しないことが知られている。

[顔面および頸部]

prednisolone valerate acetate軟膏(リドメックス(R)軟膏) 40 g 1日2回 顔面、頸部に塗布✚

[手背、その他体幹部]

difluprednate軟膏(マイザー(R)軟膏) 40 g 1日2回
手背、体幹に塗布 ✚

7.リコール現象

同一の薬剤の再投与が必ずしも症状の再燃をもたらさない場合もあるが、薬剤の減量、ステロイド剤の投与がリコール現象の再燃予防の目的に行われることがある[27]。

8.マルチキナーゼ阻害薬による手足皮膚反応


1)予防

手足皮膚反応の予防、治療に関するランダム化比較試験が2012年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)において報告された。その報告ではソラフェニブの投与を受ける804人の肝細胞がん患者を、予防的投与群(尿素製剤を投与開始日から1日2回塗布)と、尿素製剤以外の薬剤を用いた支持療法群に分け、予防的投与群で手足皮膚反応の発生率が有意に低く、手足皮膚反応が出現するまでの期間が有意に長かった[28]。以上の報告から、尿素製剤の予防的投与は、手足皮膚反応の予防に有効であると考えられる。また、一般的には、治療開始前に存在する角化性の病変を削っておき、熱い湯に触れることを避ける、靴は窮屈でないものにし、ローションやクリームを塗る際にこすり過ぎない、タイピングなどの作業はなるべく控える、手足に体重のかかる強い運動は避ける、インソールや分厚い手袋を用いる、などの工夫が必要とされる[29]。

保湿剤
尿素軟膏(20%)(ケラチナミンコーワ(R)軟膏) 60 g 1日2回
角化した部位に塗布 ✚✚✚

2)治療

対症療法については、NCI-CTCAEのGrade分類に基づく治療法が提案されている[29]。Grade 1では減量は必要ではなく、保湿剤が用いられる。Grade 2でも減量は必ずしも必要ではないが、症例により少なくとも1週間50%に減量してもよい。Grade 0もしくは1になれば減量前の用量に戻す。保湿剤に加え、赤みのある部位に外用ステロイド剤が用いられる。外用局所麻酔薬が鎮痛に有用であることもある。Grade 3では、外用薬はGrade 1、2と同様に保湿剤であるが、治療を一時的に中断し、Grade 0もしくは1になれば50%の用量から再開し、徐々に増量する[29]。

外用ステロイド剤
difluprednate軟膏(マイザー軟膏(R)) 20g 1日2回
赤みのある部位に塗布 ✚

外用局所麻酔薬
lidocaineゼリー(キシロカイン(R)ゼリー2%) 1日数回
痛みのある部位に塗布 ✚

1. Baack BR, Burgdorf WH. Chemotherapy-induced acral erythema. J Am Acad Dermatol 1991; 24(3): 457-61. [PubMed]

2. Cohen PR. Acral erythema: a clinical review. Cutis 1993; 51(3): 175-9. [PubMed]

3. Leonard R, et al. Dose-adjusting capecitabine minimizes adverse effects while maintaining efficacy: a retrospective review of capecitabine for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2011; 11(6): 349-56. [PubMed]

4. Muggia FM, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15(3): 987-93. [PubMed]

5. National Institutes of Health(NCI). Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03. June 2010; available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

6. Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17(2): 485-93. [PubMed]

7. Kim RJ, et al. Skin toxicity associated with pegylated liposomal doxorubicin (40 mg/m2) in the treatment of gynecologic cancers. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 374-8. [PubMed]

8. Lotem M, et al. Skin toxic effects of polyethylene glycol-coated liposomal doxorubicin. Arch Dermatol 2000; 136(12): 1475-80. [PubMed]

9. Lacouture ME, et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist 2008; 13(9): 1001-11. [PubMed]

10. Issaivanan M, et al. Cutaneous manifestations of hydroxyurea therapy in childhood: case report and review. Pediatr Dermatol 2004; 21(2): 124-7. [PubMed]

11. Bronner AK, Hood AF. Cutaneous complications of chemotherapeutic agents. J Am Acad Dermatol 1983; 9(5): 645-63. [PubMed]

12. Tsao AS, et al. Imatinib mesylate causes hypopigmentation in the skin. Cancer 2003; 98(11): 2483-7. [PubMed]

13. Arora B, et al. Pigmentary changes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate. Ann Oncol 2004; 15(2): 358-9. [PubMed]

14. Alley E, et al. Cutaneous toxicities of cancer therapy. Curr Opin Oncol 2002; 14(2): 212-6. [PubMed]

15. Guzzo C, Kaidby K. Recurrent recall of sunburn by methotrexate. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1995; 11(2): 55-6. [PubMed]

16. Korossy KS, Hood AF. Methotrexate reactivation of sunburn reaction. Arch Dermatol 1981; 117(5): 310-1. [PubMed]

17. Susser WS, et al. Mucocutaneous reactions to chemotherapy. J Am Acad Dermatol 1999; 40(3): 367-98; quiz 399-400. [PubMed]

18. Mangili G, et al. Prevention strategies in palmar-plantar erythrodysesthesia onset: the role of regional cooling. Gynecol Oncol 2008; 108(2): 332-5. [PubMed]

19. Molpus KL, et al. The effect of regional cooling on toxicity associated with intravenous infusion of pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2004; 93(2): 513-6. [PubMed]

20. Drake RD, et al. Oral dexamethasone attenuates Doxil-induced palmar-plantar erythrodysesthesias in patients with recurrent gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 2004; 94(2): 320-4. [PubMed]

21. Lorusso V, et al. Role of liposomal anthracyclines in breast cancer. Ann Oncol 2007; 18 Suppl 6: vi70-3. [PubMed]

22. Scheithauer W, Blum J. Coming to grips with hand-foot syndrome. Insights from clinical trials evaluating capecitabine. Oncology (Williston Park) 2004; 18(9): 1161-8, 1173; discussion 1173-66, 1181-4. [PubMed]

23. Rule SA, et al. Managing cutaneous reactions to imatinib therapy. Blood 2002; 100(9): 3434-5. [PubMed]

24. Milojkovic D, et al. Dose-limiting dermatological toxicity secondary to imatinib mesylate (STI571) in chronic myeloid leukaemia. Leukemia 2003;17(7): 1414-6. [PubMed]

25. Worswick S, Cotliar J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of treatment options. Dermatol Ther 2011; 24(2): 207-18. [PubMed]

26. Scotte F, et al. Matched case-control phase 2 study to evaluate the use of a frozen sock to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the foot. Cancer 2008; 112(7): 1625-31. [PubMed]

27. Castellano D, et al. Side effects of chemotherapy. Case 2. Radiation recall reaction induced by gemcitabine. J Clin Oncol 2000; 18(3): 695-6. [PubMed]

28. Zhenggang Ren, et al. A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand-foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. 2012 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4008).

29. Lacouture ME, et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist 2008; 13(9): 1001-11. [PubMed]

30.Chen M,et al:Pyridoxine for prevention of hand-foot syndrome caused by chemotherapy:a systematic review.PLoS One.2013 Aug 20;8(8):e72245.[PubMed]

31.Wolf SL,et al:Placebo-controlled trial to determine the effectiveness of a urea/lactic acid-based topical keratolytic agent for prevention of capecitabine-induced hand-foot syndrome:North Central Cancer Treatment Group Study N05C5.J Clin Oncol.2010 Dec 10;28(35):5182-7.[PubMed]

32.Balagula Y,et al:The risk of hand foot skin reaction to pazopanib,a novel multikinase inhibitor:a systematic review of literature and meta-analysis.Invest New Drugs.2012 Aug;30(4):1773-81.[PubMed]