A 腎障害の発生機序
B 化学療法に関連した腎障害のマネジメント
1.腎障害をきたすような患者のリスク因子を確認する
2.抗がん剤使用前に患者の腎機能評価を行う
3.使用予定抗がん剤の腎毒性について確認する
C 化学療法に関連した腎障害のマネジメント
1.シスプラチン
2.シスプラチン以外の白金製剤
3.メトトレキサート
4.シクロホスファミド、イホスファミド
5.マイトマイシンC
6.ニトロソウレア系製剤
7.メルファラン
8.ベバシズマブ
文献

腎障害発生機序は腎臓への直接作用と腫瘍随伴性の腫瘍崩壊症候群、腎静脈塞栓症、播種性血管内凝固などによる二次的傷害とに大きく分けられる。

まず腎臓への直接作用としては、抗がん剤および代謝産物による腎糸球体や尿細管の直接的傷害、他にIII型アレルギー反応による糸球体腎炎や間質性腎炎等がある。直接的傷害は薬剤投与量に依存し、慢性の経過をたどることが多いが、III型アレルギー反応による糸球体腎炎や間質性腎炎は薬剤投与量に依存せず、急激に発症することもある。腎糸球体障害をきたす代表的な抗がん剤としてはニトロソウレア系薬剤、マイトマイシンCなどが、尿細管障害をきたす代表的な抗がん剤としてはシスプラチン、イホスファミド、アザシチジン、メトトレキサートなどがあげられる。

二次的傷害の原因としては腫瘍崩壊症候群に注意が必要である。腫瘍崩壊症候群は化学療法に感受性の高い白血病や悪性リンパ腫など、腫瘍量が多い時に行う治療で発生することが多く、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、高尿酸血症など重篤な代謝異常をきたす。化学療法開始24-48時間で生じることが多く、急性腎不全や不整脈など致死的な経過をたどる場合もある。腫瘍崩壊症候群に関する詳細は第VI章「3. 腫瘍崩壊症候群」を参照されたい。

化学療法関連腎障害のマネジメントとして重要な点を、抗がん剤使用前から開始後まで順を追って解説する。

1.腎障害をきたすような患者のリスク因子を確認する

腎障害のリスクには、高齢、腎毒性のある抗がん剤の投与歴、糸球体疾患などの腎障害の既往、高血圧、糖尿病、脱水、水腎症の合併などが考えられる。これらのリスク因子を有する場合には腎障害発生リスクが高いと判断して、より慎重な抗がん剤投与前後のフォローが必要となる。

2.抗がん剤使用前に患者の腎機能評価を行う

腎機能の評価としては患者の理学所見と検査所見が重要である。検査所見としては血液生化学検査、尿検査、画像検査などを用いる。特に血清クレアチニン(Cr)、血液尿素窒素(BUN)やクレアチニンクリアランスは腎機能を知るうえで重要である。また尿中の低分子量蛋白のβ2-MGや腎尿細管酵素のNAGは尿細管障害を反映する。抗がん剤の種類によってはクレアチニンクリアランス値により抗がん剤投与量補正が必要となるため、投与前に腎機能の評価を行うことは必須である。

3.使用予定抗がん剤の腎毒性について確認する

使用予定抗がん剤の腎障害の起こしやすさを確認する。特に腎障害が用量規定因子になっていないかの確認は重要である。腎障害を起こしやすい代表的な抗がん剤として、シスプラチン、メトトレキサート、イホスファミド、シクロホスファミドなどがあげられる(表1)。

発症する腎障害は、直接的に急性腎不全(acute renal failure: ARF)に至るものから血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP)や溶血性尿毒症症候群(hemolytic-uremic syndrome: HUS)を介して腎不全に至るもの、さらには出血性膀胱炎をきたすものまで、各抗がん剤によって様々であり、個々の抗がん剤について投与前に確認するべきである。また、腎障害が生じた際の薬剤減量、中止基準などについても投与前に調べておくべき事項である。

4.c

使用予定抗がん剤が腎機能に応じて用量調節を必要とする場合は、検査結果をもとに投与用量の調節を行う。シスプラチンのように使用回数が増えることで、蓄積性に腎障害をきたす抗がん剤もあるため、投与前に評価した腎機能に応じてクール毎に使用用量の再評価をしなければならない場合もある。

また、抗がん剤が直接腎障害を起こすことはないものの、腎機能低下症例に用いることで、副作用が増強するカペシタビンやテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(TS-1[S-1])などの抗がん剤もあるため、このような抗がん剤使用の際も腎機能に応じた用量調節が必要になる。

表2に減量目安をまとめたが、臓器機能障害時の抗がん剤投与の安全性や有効性についてのデータは非常に乏しく、腎機能に応じた抗がん剤投与量設定が確立されているのは現在のところカルボプラチンのみである。したがって必ずしもこの用量調節であれば安全ということではなく、安全性と有効性の限界について患者に十分な説明をしたうえで、慎重に抗がん剤を投与する必要がある。本項における減量目安についてはエビデンスレベルの高い薬剤についてのみ記載している。

透析患者に対する抗がん剤用量の調節としては、使用する抗がん剤が肝代謝性の場合は減量なし〜80%程度までの減量で投与が可能であるが、使用する抗がん剤が腎代謝性の場合、投与量の減量および透析タイミングの変更が必要になってくる。各抗がん剤の用量調節および透析のタイミングに関しては表3や各文献を参照されたい。

5.抗がん剤使用前に腎障害予防に有効な輸液や薬剤投与を考慮する

腎障害予防に輸液の有用性が証明されている抗がん剤としては、シスプラチン、メトトレキサートがある。また、輸液以外にもシスプラチンによる腎障害予防にマグネシウム投与が、メトトレキサートによる腎障害予防には重曹、アセタゾラミド、ホリナートカルシウムなどが有用である。輸液および予防投与薬剤の有効性については次項「C 腎障害を起こしやすい抗がん剤各論」を参照されたい。

6.抗がん剤使用中使用後に、こまめな腎機能評価を続ける

抗がん剤開始後も腎機能評価は必須であり、各抗がん剤の腎障害出現様式に合わせて検査を行わなければならない。検査項目として血清クレアチニン、血液尿素窒素、クレアチニンクリアランスのみならず、血栓性血小板減少性紫斑病や溶血性尿毒症症候群を生じる可能性がある場合には、末梢血液像にて破砕赤血球の有無や血小板数、ヘモグロビン値の低下、血清LDH上昇などにも注意しなければならない。尿細管障害の増悪因子としての低カリウム血症、低マグネシウム血症や腫瘍崩壊の前兆としての低リン血症、低リン尿症は知っておくと有用である。

また、抗がん剤開始後は腎機能の評価として、前述した検査所見のみならず、理学所見にも十分気を配る必要がある。尿量の急激な減少や浮腫の進行による体重増加が認められる場合は、腎機能の低下が原因である可能性が高く、注意を要する。肉眼的血尿は出血性膀胱炎を示唆する所見として重要である。抗がん剤は副作用として嘔気・嘔吐、下痢、食思不振などの消化器症状を伴うことも多く、それによる経口摂取量低下から容易に脱水に陥ることがある。脱水は抗がん剤による腎障害をさらに悪化させるため、腎障害悪化予防の観点から口渇の訴えや皮膚の状態にも気をつけなければならない。

7.腎障害を悪化させる可能性のある薬剤の併用を避けること

腎機能の増悪因子であるNSAIDs、抗生物質、抗真菌薬、ビスホスフォネート製剤、造影剤などの併用も腎障害のリスクを高める可能性があるため、これらの薬剤の併用は極力控えるべきである。シスプラチンはプロベネシドとの併用で、メトトレキサートはNSAIDsやST合剤との併用で、メルファランはアロプリノールとの併用で排泄が遅延する可能性があり、各抗がん剤特異的に排泄を遅延させる薬剤の併用にも特に注意すべきである。

8.腎障害の早期発見に努め、腎障害発生時に迅速な対応をとる

腎障害は一度生じると直接有効な治療法や治療薬はなく、対症療法を行いながら腎機能の回復を待たざるをえない。そのため腎障害の早期発見・早期対応が重要である。抗がん剤投与後に出現した腎毒性の評価にはCTCAE v4.0(表4)を用いるとよい。腎毒性が生じた場合には、その重症度に応じて抗がん剤投与継続の適否、投与量や投与スケジュールの再考が必要になる。

1.シスプラチン

シスプラチンはプラチナ系薬剤のなかで多数のがん種で用いられる抗がん剤であり、かつ腎障害の頻度の高い薬剤として有名である。腎障害は40 mg/m2/回以下の投与量ではほとんどみられないが、高用量では腎障害の頻度は増加し、不可逆的な障害をきたすこともある。

シスプラチンは胆汁中や腸管からの排泄がほとんどない尿排泄型の薬剤であり、シスプラチンとその代謝物は糸球体濾過とともに腎尿細管での能動分泌と再吸収を受ける。シスプラチンによる腎障害は主に尿細管傷害によるものであり、尿細管にシスプラチンが蓄積し、尿細管細胞の壊死を引き起こすためと考えられている[3]。そのため、腎障害を予防するために輸液によるハイドレーションや利尿薬投与が行われている。これは大量輸液による尿中シスプラチン濃度の低下と、強制利尿によるシスプラチンと腎尿細管の接触時間短縮による腎障害軽減を狙ったものである。ハイドレーションの方法については確立されたものはないが、一般的にはシスプラチン投与日に細胞外液2000-3000 mL/日の投与と尿量2000-3000 mL/日の確保が必要と考えられている[4, 5]。しかしながら一方で、2 L/日以上の輸液がシスプラチンによる腎障害を改善させない、あるいは2 L/日以下の輸液でも安全にシスプラチンが投与可能であるとする報告も認められる[6, 7]。

ただし、大量輸液でも腎障害を完全に抑制することは困難であり、マンニトールやフロセミドといった利尿薬の追加による腎障害予防効果に関しても、明確に証明されているとは言い難く、特にフロセミド使用については腎毒性増強の可能性が報告されていることから、過度の使用は避けるべきである[8]。また、プロベネシドのようにシスプラチンの排泄を遅延させる薬剤の併用を避けることも重要である[1]。

シスプラチン投与によって、用量依存性に腎毒性が増加するのみならず、低マグネシウム血症が半数以上において生じることが報告されている[9]。この低マグネシウム血症によってシスプラチンによる腎毒性が増加するという報告があり、低マグネシウム血症を誘発する薬剤(サイアザイド系利尿薬や抗EGFR抗体)の併用時には注意が必要である。またハイドレーション時のマグネシウム投与が腎障害を予防するとの報告がなされたため、マグネシウムを含んだ輸液が好んで用いられている[10]。以下に胃がんに対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(tegafur・gimeracil・oteracil potassium: S-1)+シスプラチン投与時の輸液法について一例をあげる。

S-1+cisplatin療法における輸液法

[点滴](day8)

生理食塩水 1000 mL+塩化カリウム20 mL+硫酸マグネシウム 20 mL 2時間

5HT3製剤 3 mg+dexamethasone sodium phosphate 9.9 mg 30分

生理食塩水 500 mL+cisplatin 60 mg/m2 2時間

乳酸リンゲル液 500 mL 1時間 ×2

[内服]

S-1 80 mg/m2 分2 day1-21

aprepitant 125 mg 1錠 分1 day8

aprepitant 80 mg 1錠 分1+dexamethasone 0.5 mg 16錠 分2 day9, 10

dexamethasone 0.5 mg 16錠 分2 day11

2.シスプラチン以外の白金製剤

シスプラチン以外の白金製剤としてはカルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなどがあるが、腎毒性はシスプラチンに比べて軽い[11, 12, 13]。

カルボプラチンは腎機能に応じた投与量設定が確立されている唯一の抗がん剤である。カルボプラチンに伴う腎毒性としては、シスプラチンほどではないが、低マグネシウム血症が頻度としては最も高くなっている[14]。

3.メトトレキサート

腎排泄性の薬剤で、メトトレキサートそのものおよび代謝産物が尿細管において析出し、腎機能障害を生じる。尿細管遠位部で原尿の酸性化により、析出しやすくなり閉塞を引き起こすことがあるため、大量投与時に腎毒性をきたすことがある。メトトレキサートの溶解はpH依存性であり、尿中濃度上昇や尿が酸性条件下になると、尿細管や集合管で沈着し障害を惹起する。また、尿細管におけるメトトレキサートの排泄に競合的に働くプロベネシド、ペニシリン、NSAIDsなどの投与によっても腎障害リスクが増大するとされている。

腎障害の対策として輸液による尿量の確保、重曹やアセタゾラミドによる利尿と尿のアルカリ化、ホリナートカルシウムによる中和があげられる[15]。蛋白結合率が高い薬剤であり、投与後7日間は依然として高い血中濃度になることが知られているので、1回投与が100 mg/m2を超える時にはホリナートカルシウムの救済投与がすすめられる。以下にバーキットリンパ腫に対するメトトレキサート+シタラビン投与時の輸液法について一例をあげる。

methotrexate+cytarabine療法における輸液法

[点滴](day1)

5HT3製剤 3 mg 30分

methotrexate 200 mg/m2+生理食塩水 250 mL 2時間

methotrexate 800 mg/m2+生理食塩水 500 mL 22時間

calcium folinate 15 mg+生理食塩水 50 mL 15分

(methotrexate開始12時間後より6時間毎に計8回)

開始液 1500 mL+炭酸水素ナトリウム 20 mL 3A 24時間

[点滴](day2-3)

5HT3製剤 3 mg 30分

cytarabine 2000 mg/m2+生理食塩水 250 mL 2時間

cytarabine 2000 mg/m2+生理食塩水 500 mL 2時間

calcium folinate 15 mg+生理食塩水 50 mL 15分

(6時間毎にday1と併せて計8回)

開始液 1500 mL+炭酸水素ナトリウム 20 mL 3A 24時間

4.シクロホスファミド、イホスファミド

シクロホスファミドによる泌尿器系統の副作用としては出血性膀胱炎(5-10%)が有名であるが、抗利尿ホルモン(ADH)分泌を増加させることにより低ナトリウム血症を生じることもある。予防のためには輸液により尿量を保つことが重要である。

イホスファミドは腎・尿路系において出血性膀胱炎と近位尿細管障害を惹起する。累積投与量が多いほど重篤な腎障害を起こしやすい。出血性膀胱炎にはウロミテキサンの投与が標準的に行われているが、腎障害予防には効果がなく輸液による尿量の確保が重要である[16]。

5.マイトマイシンC

マイトマイシンCは、総投与量が60mgを超えると腎障害のリスクが高まるとされており、投与後5-12か月目に最大で10%の患者において血栓性血小板減少性紫斑病や溶血性尿毒症症候群を生じる可能性がある[17]。治療としては血漿交換や体外循環によるStaphylococcus protein Aへの免疫複合体の吸着が行われる[18]。

6.ニトロソウレア系製剤

代表的薬剤としてニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシンなどがある。緩徐ではあるが、糸球体硬化症や尿細管間質性腎炎を引き起こし、蓄積性、不可逆性の腎毒性をきたす[19, 20]。

腎毒性は高用量使用時に起こりやすいことがわかっており、高用量使用をできるだけ避けることが肝要である。また、薬剤を中止後、数か月〜数年後に遅れて腎障害が顕在化することもあるため、使用中止後も慎重な経過観察を続けることが必要である。

7.メルファラン

メルファランは肝代謝性の薬剤ではあるが、約10-30%が尿中にも排泄される。基本的に腎毒性はないとされているが、腎機能低下例における投与時には、クリアランスが低下し、それによって副作用が増強されることから、腎機能に応じた用量調節が必要である[21]。また機序不明であるが、アミロイドーシスを合併する多発性骨髄腫患者に対して高用量メルファラン投与を行ったところ、18.8%に急性腎障害がみられたとの報告があり、このようなケースに関しても腎障害の発生に十分注意を払う必要がある[22]。

8.ベバシズマブ

ベバシズマブを使用した患者の21-64%が尿蛋白を発症することがわかっているが、重篤な腎障害がみられるのは1-2%にとどまるとされる[23, 24]。尿蛋白の原因機序は腎臓の毛細血管の成長がベバシズマブによって阻害されるためと考えられている[25]。

ベバシズマブ投与によって高頻度に尿蛋白が発生するものの、それによってすぐに薬剤を中止する必要があるとは考えられていない。ただし米国Food and Drug Administration(FDA)からの勧告では、1日に2 g以上の尿蛋白がみられる場合には一時的なベバシズマブの休薬、またネフローゼ症候群をきたすような重篤な腎障害をきたした場合には以降の投薬を中止すべき、とされている。したがって、ベバシズマブ投与時には定期的な尿定性検査を行い、尿蛋白の出現および増悪に対して注意することが重要である。

ベバシズマブ同様にVEGF経路を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤としては、スニチニブやソラフェニブなどがあげられる。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に関しても腎障害の報告はあるものの、その頻度はベバシズマブに比べて低い[26]。

化学療法による腎障害は、現在のところ直接有効な治療法や治療薬が確立されていないため、腎障害予防が何より重要となる。そのためには、抗がん剤投与前の腎障害リスクの評価、輸液を含む予防投薬、腎障害を引き起こしうる併用薬の回避、適切な抗がん剤用量調節が大切なキーポイントである。

腎障害リスクの高い患者に抗がん剤を使用する際には、くれぐれも今回列記したポイントについて十分な確認を行っていただきたい。ただし、いくら慎重に投与を行っても、完全に腎障害を予防することは不可能であり、今後の化学療法認容性拡大のためには、より確実な腎障害予防あるいは腎障害治療に関するエビデンスの蓄積が不可欠である。

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