A 疫学
B 治療関連性骨髄性腫瘍
1.種類
2.基礎疾患
3.治療、予後
C 古典的ホジキンリンパ腫における二次発がん
1.疫学
2.リスク因子
3.急性白血病
4.非ホジキンリンパ腫
5.固形がん
6.予後、スクリーニング、予防
D 造血幹細胞移植後の二次発がん
1.疫学
2.固形がんの発症
3.移植前の原疾患との関連
4.移植後リンパ増殖性疾患(posttransplant lymphoproliferative disease: PTLD)
E レナリドマイドによる二次発がん
文献

近年、悪性腫瘍に対する治療の発達により生存率が上昇し生存期間も延長しているが、それとともに二次発がんの頻度も高くなることが長期疫学的調査により認識されている。そして二次発がんそのものが患者の生命予後を大きく左右することもわかってきた。

米国National Cancer Institute(NCI)による疫学的調査にSurveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)Programがある。これは1973-2000年に登録されたがん生存者200万人以上のデータをもとに二次発がんの頻度、種類などにつき解析している。

SEERによれば、がん治療を受けた人の二次発がんのリスクは、がん治療を受けていない人に比べて25年間で14%高くなる。初発がんの発生年齢ごとにみると二次発がんのリスクは小児ほど高く、0-17歳では一般の人に比べ6倍、18-29歳で2.9倍、30-39歳で2.4倍、40-49歳で1.6倍、50-69歳で1.1-1.3倍であった。70歳以上では一般とほとんど変わらない[1]。

発生頻度は患者側の要因(年齢、遺伝的不安定性、免疫状態)、もともとのがんの種類、受けた治療(化学療法、放射線療法)とその部位、環境因子(喫煙、飲酒)などが大きく関係する。

細胞を障害する治療を受けた人は急性骨髄性白血病(therapy-related acute leukemia: t-AML)、骨髄異形成症候群(therapy-related myelodysplastic syndrome: t-MDS)、骨髄増殖性腫瘍(therapy-related myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms: t-MDS/ t-MPN)を起こすリスクをもっている。これらをWHO分類(2008年)では1カテゴリーにまとめ治療関連性骨髄性腫瘍(therapy-related myeloid neoplasms: t-MN)とした。t-MNは急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群全体の10-20%を占めるといわれる[2]。

1.種類

1)アルキル化剤関連

メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、カルムスチンなどが関係する。

放射線治療によるt-MNもこのカテゴリーに含まれる。

発症は曝露後5-7年で起き、3分の2は骨髄異形成症候群から発症する。染色体異常は5番、7番の欠失、複雑型であることが多い。

2)トポイソメラーゼII阻害剤

関連する薬剤にはエトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、エピルビシンなどが関係する。

発症は曝露後1-3年と早く、急性白血病のかたちで発症する。染色体異常には11q23、22q22が関係することが多い。

3)その他

プリンアナログであるフルダラビンはDNA修復阻害作用があり低悪性度リンパ腫や慢性リンパ性白血病の治療に用いられるが、t-MNの発症が報告されている[3, 4]。タキサン系薬剤が二次発がんを起こすかは定かではないが、他の薬剤との併用療法での二次発がんの報告はある。また放射線照射を受けたホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣がん、乳がん、子宮頸がんなどでもt-MNの発症が報告されている[5]。また原爆被爆生存者の後向き研究からは、曝露された線量依存的に骨髄異形成症候群の発生が増加することがわかっている[6]。

2.基礎疾患

日本での1985-1994年の405例の治療関連白血病の調査では非ホジキンリンパ腫26%、多発性骨髄腫11%、急性白血病5%、ホジキンリンパ腫が5%を占め、造血器腫瘍が全体の40%程度を占めていたが、固形がんでは消化器がん、乳がん、婦人科がん、頭頸部がんの順で多かった[7]。

海外の報告でも造血器腫瘍と固形がんからの発生に大きな差はないとされる[8]。

3.治療、予後

予後は著しく不良である。

治療関連性急性骨髄性白血病に対する化学療法の報告では寛解率は40-50%で、急性骨髄性白血病で一般に得られる60-80%程度の寛解率と比較して明らかに低い。さらに、いったん寛解に到達し化学療法を続けたとしても、寛解持続期間は短い[9]。

予後良好な染色体をもつt-MNについては急性骨髄性白血病に準じた強力化学療法の適応になるが、生存延長に寄与できるかどうかは全身状態を見きわめたうえでの判断が必要である。それ以外では同種造血幹細胞移植が唯一生存期間を延長させる方法である[10]。

1.疫学

頻度は後向き調査では15年で11-18%、20年で20%、25年で28%といわれる。頻度の上昇するがん種は、一般人と比べて白血病が10-80倍、非ホジキンリンパ腫3-35倍、固形がんでは2倍程度で肺がん、乳がん、胃がん、大腸がんが多い[11, 12]。白血病の発症は曝露後5-9年が多いが、固形がんは少なくとも10年以上を要する。

2.リスク因子

二次性の白血病の発症にはアルキル化剤の使用、特にその総量が関連し、二次性の肺がんの発症には放射線治療が関係する。

また放射線療法単独よりも化学療法を併用したほうが全体の発症リスクは4倍から6倍に高くなる[13]。同様に化学療法だけよりも放射線療法を併用すると発症リスクは2倍から4倍に増加し、化学療法単独の場合には白血病、非ホジキンリンパ腫、肺がんの発症が多くなるが、併用療法ではその他のがん種の発症率も上がり発症のピークは25年を超えても続く[14]。

3.急性白血病

曝露後5-10年で発症し、なかでもMOPP療法では15年間における急性骨髄性白血病発症率は10%と高く、特に6サイクル以上行っている患者では非常にリスクが高い[15]。しかし、現在標準的治療であるABVD療法では15年の急性骨髄性白血病発症率は1%以下、stanford Vレジメンも急性骨髄性白血病のリスク上昇はないとされる。

4.非ホジキンリンパ腫

15年の観察で1.6%の発症率と頻度は高くない[16]。

組織型はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が最も多い。一部の症例では治癒する例もある。

5.固形がん

発症の増加する固形がんは肺がん、乳がん、消化管がん、悪性黒色腫、それ以外の皮膚がん、骨・軟部腫瘍、甲状腺がん、唾液腺がんなどである。

肺がんと乳がんが頻度が高く、放射線治療が関係しているとされる。

ホジキンリンパ腫における固形がんの発症の2分の1以上は15年以上経過してから発症する。固形がんの累積発がん率は15-20年で9-13%、30年で18-26%である[17, 18]。

乳がんの発症は初発がんの治療時期が20歳以前であると非常に高く、また40 Gy以上の放射線照射やマントル照射を受けている人でも高い。普通の乳がんに比べて若く発症し(平均30-40歳)両側にできる傾向がある。病理学的にもアグレッシブな組織型が多い[19]。

6.予後、スクリーニング、予防

二次発がん後の予後は悪く、特に肺がんと白血病で悪い。骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病では2年生存率は10%以下である。

二次性の肺がんの発症にも喫煙が関係するため、患者には禁煙を指導する。また若年で胸部への放射線照射やマントル照射を受けている場合には乳がんの発症リスクが高いため、照射後8-10年でマンモグラフィを受けMRIも併用することを専門家は推奨している[20]。

1.疫学

造血幹細胞移植後の発がんには、移植後1年以内の早期にみられる移植後リンパ増殖性疾患と、その後にみられる固形がん、急性白血病、骨髄異形成症候群がある。二次発がんのリスクは10年で3.5%、15年では12.8%で、正常人と比較して3.8倍である[21]。主なリスク因子は、高齢とシクロスポリンの使用である。

2.固形がんの発症

シアトルから出された報告によると、固形がんの発症は10年での頻度は2.2%、15年では6.7%であった。頻度の高かったのは悪性黒色腫、口腔内のがん、肝臓、中枢神経系、甲状腺、骨、結合織が関係するがんであった[22]。30歳以下では急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病を原疾患とする人で固形がんのリスクが高かったが、30歳以上では急性骨髄性白血病だけで高かった。

さらに一般人と比較してのリスクは2.1倍で、15年以上の観察で3倍となりリスクは横ばいになる[23]。

扁平上皮癌は慢性移植片対宿主病(graft versus host disease: GVHD)と関係し皮膚や口腔内のがんとして起きる。しばしば重症で予後が悪い。重症の慢性GVHDではリスクが9.9倍となり、移植後平均7年で発症する[24]。

3.移植前の原疾患との関連

1)非悪性疾患

移植前の原疾患として重症の再生不良性貧血は二次発がんのリスクが高い。移植後20年で14%の頻度であるが、リスク因子として移植前の放射線治療と慢性GVHDに使用されたアザチオプリンがある。また、再生不良性貧血の治療として行われる免疫抑制療法では二次発がんとして白血病や骨髄異形成症候群が多いが、移植後では固形がんのほうが頻度が高い[25]。

2)悪性疾患

悪性リンパ腫に対して行われる自家末梢血幹細胞移植でも二次発がんのリスクは高くなり、5-10年で8-21%、15年で29%にもなる[26, 27]。またホジキンリンパ腫では固形がんのリスクが高い。

4.移植後リンパ増殖性疾患(posttransplant lymphoproliferative disease: PTLD)

造血幹細胞移植だけではなく臓器移植後でも認められ、EBウイルスが関係するリンパ増殖性の疾患である。頻度は移植後10年で1%であるが、その82%が移植後1年以内、なかでも1-5か月が最も多い。

1)リスク因子

初期のPTLDのリスク因子は、非血縁ドナーからのHLAミスマッチ移植(4.1倍)、T細胞除去骨髄を幹細胞として使用(12.7倍)、抗胸腺グロブリンを使用した場合(6.4倍)である。また遅発性のPTLDのリスク因子は慢性GVHDである[28]。

2)EBV-DNA

診断には移植後末梢血におけるEBV-DNAの測定が有効である。

移植後の患者でEBV-DNA>1000ゲノム/100 μLを基準にするとPTLDの診断は感度、特異度ともに100%となる。また、これは治療効果をみるうえでも非常に有効で、治療効果がある場合には投与後72時間以内に減少する[29]。

3)PTLDの治療

この疾患にはポリクローナルなリンパ球の増殖とモノクローナルなリンパ球の増殖がある。ポリクローナルな増殖の場合は免疫抑制剤を減量し抗ウイルス剤を使用することで治療可能だが、染色体異常を伴うモノクローナルな増殖の場合は、化学療法や放射線治療が必要となる。また免疫療法としてドナーの細胞障害性T細胞を投与することで効果的に治療できる。しかしその場合はGVHDが起こりうる。

レナリドマイドは多発性骨髄腫や骨髄異形成症候群における5q−症候群に対して使用される非常に有効な薬剤であるが、2011年4月に米国Food and Drug Administration(FDA)から、それまで発表された3つの大きな臨床研究をもとにレナリドマイドによる二次発がんについて注意が発表された。

その臨床研究のひとつIntergroupe Francophone du Myélome(IFM)からの報告は大量メルファランによる自家末梢血幹細胞移植後の維持療法としてレナリドマイドを用いた研究で、4年の観察で5.5%の二次発がんが発症している。またCancer and Leukemia Group B(CALGB)からの報告でも大量メルファランによる自家末梢血幹細胞移植後の維持療法としてレナリドマイドを用いた研究で、二次発がんの発症率はプラセボが2.6%に対してレナリドマイド群では6.5%であった(ASH2010)。二次発がんの種類としては乳がん、前立腺がんなどの固形がんも、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫などの造血器腫瘍も認められる。

現時点では、レナリドマイドの有効性を考えると使用を中止するべきではなく、使用の際には合併症としての二次発がんについて患者に説明をすることが望ましい。また、最終結論は長期的にみた今後の研究の結果を待たなければならない。

column

原爆被爆後40-60年生存した人の骨髄異形成症候群発症リスクに対する論文が発表された[6]。これは2011年3月11日の東日本大震災より前の2011年2月1日にJ Clin Oncolに掲載された。ここでは長崎原爆被爆者の2つの大きなデータベース、長崎大学原爆後障害医療研究施設と放射線影響研究所からの8万6271人を用いて後向きに調査されている。1985年から2004年までに骨髄異形成症候群と診断された198人につき調べたところ、骨髄異形成症候群の比率は爆心地からの距離に反比例して増加し、被爆した線量と顕著な線形相関がみられた。特に被爆年齢が若いほど骨髄異形成症候群のリスクは高くなった。以上より、非常に長期間を経ても被爆後の骨髄異形成症候群の発症リスクは続くことがわかる。今後、放射線治療を受けたがん生存者の骨髄異形成症候群のフォローも長期間行っていく必要があるであろうし、また福島第一原子力発電所周辺地域の住民、小児、作業員の長期的な観察は非常に大切であろうと考える。

1. Ries LAG, et al. SEER cancer statistics review 1975-2003. Bethesda National Cancer Institute. 2006.

2. Vardiman JW, et al. Therapy-related myeloid neoplasms. International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. WHO, Lyon. 2008 pp127-9.

3. Morrison VA, et al. Therapy-related myeloid leukemia are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 2002; 20(18): 3878-84. [PubMed]

4. McLaughlin P, et al. Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood 2005; 105(12): 4573-5. [PubMed]

5. Travis LB, et al. Second malignant neoplasms and cardiovascular disease following radiotherapy. J Natl Cancer Inst 2012; 104(5): 357-70. [PubMed]

6. Iwanaga M, et al. Risk of myelodysplastic syndromes in people exposed to ionizing radiation: a retrospective cohort study of Nagasaki atomic bomb survivors. J Clin Oncol 2011; 29(4): 428-34. [PubMed]

7. Takeyama K, et al. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome: a large-scale Japanese study of clinical and cytogenetic features as well as prognostic factors. Int J Hematol 2000; 71(2): 144-52. [PubMed]

8. Smith SM, et al. Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia: the University of Chicago series. Blood 2003; 102(1): 43-52. [PubMed]

9. 宮崎泰司. 成人治療関連骨髄異形成症候群(MDS)/白血病の予後因子と治療戦略. 血液フロンティア 2010; 20(6): 875-82.

10. Litzow MR, et al. Allogeneic transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Blood 2010; 115(9): 1850-7. [PubMed]

11. Swerdlow AJ, et al. Risk of second primary cancers after Hodgkin’s disease by type of treatment: analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma Investigation. BMJ 1992; 304(6835): 1137-43. [PubMed]

12. van Leeuwen FE, et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000; 18(3): 487-97. [PubMed]

13. Ng AK, et al. Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002; 100(6): 1989-96. [PubMed]

14. Swerdlow AJ, et al. Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 2011; 29(31): 4096-104. [PubMed]

15. Kaldor JM, et al. Leukemia following Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1990; 322(1): 7-13. [PubMed]

16. Tucker MA, et al. Risk of second cancers after treatment for Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1988; 318(2): 76-81. [PubMed]

17. Hodgson DC, et al. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25(12): 1489-97. [PubMed]

18. Foss Abrahamsen A, et al. Long-term risk of second malignancy after treatment of Hodgkin’s disease: the influence of treatment, age and follow-up time. Ann Oncol 2002; 13(11): 1786-91. [PubMed]

19. van Leeuwen FE, et al. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2003; 95(13): 971-80. [PubMed]

20. Saslow D, et al; American Cancer Society Breast Cancer Advisory Group. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007; 57(2): 75-89. [PubMed]

21. Kolb HJ, et al. Malignant neoplasms in long-term survivors of bone marrow transplantation. Late Effects Working Party of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Late Effect Project Group. Ann Intern Med 1999; 131(10): 738-44. [PubMed]

22. Curtis RE, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1997; 336(13): 897-904. [PubMed]

23. Rizzo JD, et al. Solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2009; 113(5): 1175-83. [PubMed]

24. Curtis RE, et al. Impact of chronic GVHD therapy on the development of squamous-cell cancers after hematopoietic stem-cell transplantation: an international case-control study. Blood 2005; 105(10): 3802-11. [PubMed]

25. Deeg HJ, et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood 1996; 87(1): 386-92. [PubMed]

26. Miller JS, et al. Myelodysplastic syndrome after autologous bone marrow transplantation: an additional late complication of curative cancer therapy. Blood 1994; 83(12): 3780-86. [PubMed]

27. Stone RM, et al. Myelodysplastic syndrome as a late complication following autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1994; 12(12): 2535-42. [PubMed]

28. Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94(7): 2208-16. [PubMed]

29. Wagner HJ, et al. Patients at risk for development of posttransplant lymphoproliferative disorder: plasma versus peripheral blood mononuclear cells as material for quantification of Epstein-Barr viral load by using real-time quantitative polymerase chain reaction. Transplantation 2001; 72(6): 1012-9. [PubMed]