A 特徴
1.分類、症状、頻度
2.機序
B 予防・治療
1.予防
2.治療
文献

1.分類、症状、頻度

化学療法に伴う神経障害(chemotherapy-induced neuropathy: CIN)は、大別して中枢性障害と末梢性障害に分けられる。症状として頻度の高いものは、中枢性では睡眠障害、見当識障害、認知障害などがあげられる。末梢性としてはしびれ、疼痛等の感覚障害の他、聴力障害、平衡障害などの感覚器の障害、巧緻動作の障害や消化管運動障害、膀胱直腸障害、起立性低血圧などの自律神経障害の頻度が高い。全化学療法患者の30-40%が何らかの神経障害を合併すると考えられている。

2.機序

神経障害の機序は化学療法剤により異なり、以下のタイプに分類される。

・髄鞘・軸索障害

・神経細胞体への直接障害

髄鞘・軸索障害をきたす薬剤としては、微小管障害をきたすタキサン系化学療法剤やビンカアルカロイド系化学療法剤があげられる。薬剤の中止による微小管障害の解除により、障害の改善が認められる。

神経細胞体への直接障害を起こす代表的な薬剤は白金製剤で、DNA損傷による神経細胞体の障害であり、化学療法終了後も神経細胞の再生が行われず、長期にわたり障害が残存するとされている。神経系には血液脳関門や血液神経関門があり、通常、抗がん剤は直接神経細胞へ移行はしないが、後根神経節にはもともと血液神経関門がなく、またがんの進展や放射線療法の併用で関門機能の破綻などがある場合、神経細胞体が抗がん剤の直接曝露を受け神経毒性が増強する。

以下に神経障害の症状とそれを引き起こす代表的な薬剤をあげる[1, 2](表1)。

1)シスプラチン

シスプラチンでは脊髄障害によるレルミット徴候を認めることがある。症状は特徴的で頭部を前屈すると脊柱に沿って下方へ放散する電撃痛を生じる。機序は脊髄視床路や後索障害による反射性神経根性疼痛と考えられている。急性脳症はまれではあるが、動脈内投与後に発症することがある。症状は可逆性であることが多く、薬剤の中止で改善する。

2)オキサリプラチン

オキサリプラチンによる神経障害には、薬剤の蓄積による慢性障害の他に、投与後数時間〜数日以内に発症する急性障害が認められる。特に寒冷刺激により誘発される四肢口唇の感覚障害が多く、嚥下障害などを合併することも報告されている。基本的に1週間程度で症状が改善することが多いが、反復投与により症状の重症化、持続時間の延長が報告されている。

3)メトトレキサレート

メトトレキサートは転移性脊髄炎への髄腔内投与にて急性脳症、無菌性髄膜炎や、横断性脊髄炎を合併することがある。横断性脊髄炎は全脳照射併用や髄腔内へのメトトレキサートの反復投与により発症リスクが上がると報告されている。大半は薬剤中止により症状の改善が認められるが、時に後遺症を残すこともある。

4)パクリタキセル、ドセタキセル

パクリタキセルに起因する最も一般的な神経障害は感覚障害である。四肢末梢の知覚鈍麻やしびれ、灼熱感などで発症することが多い。発症は累積投与量、投与時間に依存する。転移性乳がん患者への第III相試験においては、パクリタキセル135-175 mg/m2を3週間ごとに投与し、Grade 2以上の神経障害が生じる累積投与量は715 mgと報告されている。ドセタキセルも同様に蓄積性神経障害を合併するが、その頻度はパクリタキセルに比して軽微なことが多い。

5)ビンクリスチン

ビンクリスチンは末梢神経障害の他に、時に脳神経を含むモノニューロパシーの原因となる。最も報告が多いのが動眼神経障害であるが、反回神経、視神経、顔面神経、聴覚神経などの障害報告もある。網膜の損傷や夜盲症を引き起こす可能性も指摘されており注意を要する。

6)エリブリン

エリブリンは微小管の重合阻害作用をもつ化学療法剤であり、転移性乳がん患者への第III相試験において、35%の患者が何らかの末梢神経障害を合併し、Grade 3以上の神経障害は8%に認められた。

7)ボルテゾミブ

ボルテゾミブは週2回の投与でGrade 3以上の神経障害が15%に出現するとの報告があるが、週1回投与では、治療効果に変化を及ぼさず、5%以下に神経障害のリスクを減らすことが可能であると報告されている。再発した多発性骨髄腫へのランダム化第III相臨床試験のサブ解析において、このアルゴリズムを使用して、ボルテゾミブの投与量の変更で、Grade 2以上の神経障害をもつ患者91人中58人が、治療中央値110日で症状の軽減もしくは消失が認められている。

8)フルオロウラシル

フルオロウラシル投与でまれに急性小脳失調を合併する。急性運動失調、構音障害、眼振などで発症し、治療開始後数週間から数か月で進行するが、薬剤中止によりほぼ全例で症状の改善が認められる。これはフルオロウラシルの血液脳関門の通過性が高く、小脳に蓄積しやすいことが関与していると思われる。

9)イホスファミド

イホスファミドは投与患者の10-30%に急性脳症を発症するといわれている。この症状はイホスファミド投与数時間から数日で発症し、通常数日後に完全に消失する。この脳症は、イホスファミドの分解産物の一種であるchloracetaldehydeの蓄積により生じると考えられている。リスク因子としては過去のイホスファミド関連脳症の既往、腎不全、制吐剤としてアプレピタントの併用、血清アルブミン低値、また過去のシスプラチン治療歴などがあげられる。予防としてデクスメデトミジン、チアミン、またはメチレンブルー、モノアミン酸化酵素阻害剤が有効との報告もあるが、基本的にほとんどの症例で自然経過で改善する。

3.評価

神経障害の有害事象の客観的判定にはNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)[3]を、また患者のセルフアセスメントツールとしてFunctional Assessment of Cancer Therapy-Neurotoxicity(FACT-NTX)[4]等を利用し評価することが多い。FACTにはFACT-taxaneというタキサン系薬剤特有の症状に関しての質問項目をもつものもあり、タキサン関連神経障害に対しより具体的な評価が可能となっている。(本稿末資料12参照)

化学療法に伴う神経障害に対し確実に有効とされている治療法は、現在確立されていない。化学療法剤による神経障害は用量依存的に症状の出現頻度、重症度が増すと考えられており、化学療法の用量規定因子となり、治療継続の可否にかかわってくる。そのため、投与スケジュールや体調管理などの他、有効な予防策を模索中である。2008年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)ガイドライン[5]でも神経障害に対する予防・治療薬に関しては、明らかな有用性を示すものは示されていない。実地臨床においては、Grade 3以上の神経障害が生じた場合には、化学療法剤の投与を中止する。Grade 1-2の神経障害の場合には、各薬剤に応じて、減量、休止、または、必要に応じて下記の治療薬などの投与を行ってもよいと思われる。

1.予防

1)カルシウム・マグネシウム静注

神経障害の予防につき、最も研究されているのは、オキサリプラチン投与に対する静注カルシウムとマグネシウムの併用である。後向き研究であるが、Gamelinらはオキサリプラチン投与の直前、直後にグルコン酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムを各々1 gずつ静注し、治療の有効性に影響を及ぼすことなく、161人の患者のうち96人に予防効果があったと報告している[6]。プラセボ対照をおいたランダム化比較試験のCombined Oxaliplatin Neurotoxicity Prevention Trial(CONcePT)では、当初プラセボ群に対しカルシウム・マグネシウム投与群での治療奏効率の減弱が示唆され、試験は早期中止となった。しかし、後日試験の再調査にて、カルシウム・マグネシウム投与を受けた患者において、治療奏効率に変化を与えず、治療期間の有意な延長、および慢性期の神経障害の予防効果が高いことが示唆された[7]。その後、ランダム化二重盲検第III相臨床試験としてNCCTG N04C7が組まれ、最終的に治療群の50例、プラセボ群の52例の計102例がエントリーし、Grade 2以上の末梢神経症状発現率は治療群が22%、プラセボ群が41%と治療群で有意に低い結果となった。また治療群では、Grade 2以上の末梢神経症状発現までの期間が延長する傾向が認められ、カルシウム・マグネシウム静注による神経保護作用が確認された[8]。

グルコン酸カルシウム1 gおよび硫酸マグネシウム1 gを5%ブドウ糖液100 mLに溶解し、oxaliplatin投与直前と直後に30分点滴静注✚✚

2)グルタチオン

グルタチオンは、体内では還元型として存在しており、重金属に結合し排泄を促す。これにより後根神経節への白金製剤の蓄積を減少させ、神経毒性を予防すると考えられている。白金製剤による化学療法を受けた患者を対象にした小規模な臨床試験において有効性を示したが、大規模臨床試験は組まれていない。投与量に関しても1200 mgから2500 mgと報告は一定していない[9]。

3)ビタミンE

抗酸化作用をもつビタミンであり、白金製剤の神経細胞のDNAの酸化による障害を軽減すると考えられている。Paceらが行った経口ビタミンE投与群(400 mg/日)とプラセボ群によるランダム化試験において、シスプラチン投与前より投与後3か月までの服用で、プラセボ群42%に対しビタミンE投与群で6%と、神経障害の頻度の減少が認められた。しかしKottshadeらが報告したランダム化二重盲検第III相臨床試験の結果は両群に有意差は認められておらず、ビタミンEの神経毒性予防についての明確なエビデンスは明らかではない[10]。

ビタミンE 150-200 mg 1日2回 経口投与✚

(抗がん剤投与終了後3か月まで)

4)カルバマゼピン

カルバマゼピンは電位依存性ナトリウムチャネル阻害薬であり、抗けいれん薬である。神経細胞膜の興奮を抑制する効果があり、Wilsonらは、オキサリプラチン投与により神経膜電位が異常興奮をきたし、これが急性神経障害を引き起こし、カルバマゼピンはこの反応を抑制することで、神経障害を予防すると報告した。しかし、小規模試験であり、大規模試験での比較検討はされていない[11]。

carbamazepine 100-300 mg 1日1-2回 経口投与✚

5)グルタミン

エネルギー基質、生合成の窒素源として体内に広く分布する非必須アミノ酸である。Beijersらの行った文献考察では、グルタミン投与による神経症状の予防は認められたものの、グルタミンの血中濃度との相関はなく、電気生理学的検査においてもプラセボ群との差が認められず、その機序は明らかではない[12]。

グルタミン 5-10 g/日 2-3回 分割投与✚

(抗がん剤投与日より5-7日間服用)

6)その他

現在、ニューロステロイドやエリスロポイエチン、COX2選択的阻害薬などの神経障害の予防効果について報告されているが、対象は少なく、有効性についての結論は出ていない。

2.治療

1)三環系抗うつ薬セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害により、神経伝達物質のセロトニンおよびノルアドレナリンのシナプス濃度を維持することで、下行性モノアミン神経系の疼痛刺激を制御して鎮痛効果を発揮するとされている。三環系抗うつ薬としてはアミトリプチリン塩酸塩、塩酸クロミプラミン、アモキサピン等が古くより使用されている。SNRIは第四世代の抗うつ薬であり、日本ではミルナシプランとデュロキセチンの2剤があり、保険適用外ながら糖尿病性神経症、慢性疼痛等に使用されている。デュロキセチンについては現在神経障害に対し第III相臨床試験が実施されている[13]。

・amitriptyline hydrochloride 10-25 mg 1日3回 経口投与(150 mg/日まで増量可能) ✚

・amoxapine 25 mg 1日1-3回 経口投与✚

・duloxetine 20-60 mg 1日1回 経口投与✚

2)抗けいれん薬抗てんかん薬

抗けいれん薬はナトリウムチャネル抑制、カルシウムチャネル抑制、γ-アミノ酪酸(GABA)類似作用、グルタミン酸の抑制などで、神経の興奮を抑制する。非適応ながらガバペンチンは糖尿病性神経障害、神経性疼痛に対しかなり頻繁に使用されているが、研究では実際に使用が推奨されるには至っていない。Marianiらは、大腸がんに対するオキサリプラチン治療患者に発症した神経障害に対し、ガバペンチンを投与し、症状の緩和を報告した[14]。しかしランダム化二重盲検第III相臨床試験の結果では、ガバペンチン治療により症状の重症度が軽減されることは示されず、使用の推奨とはなっていない[15]。プレガバリンはガバペンチンと同様のGABA類似体であり、電位依存性カルシウムチャネルへの親和性が強く、神経接合部からの神経伝達物質の放出を抑制することで、疼痛刺激の伝導を抑制する。末梢神経性疼痛に適応があり、帯状疱疹後疼痛などで使用されており効果が認められているが、神経障害に対しての有効性についてのエビデンスは示されていない[16]。

・gabapentin 200-600 mg 1日3回 経口投与
(2400 mg/日まで増量可能)✚

・pregabalin 75-150 mg 1日2回 経口投与
(600 mg/日まで増量可能)✚

3)メキシレチン

抗不整脈薬として一般に使用されている薬剤で、ナトリウムチャネル阻害による神経興奮抑制が主たる作用である。糖尿病性神経障害には効果が認められており、経口投与にて使用されているが、神経障害に対して効果的であるという報告は小規模試験のみであり、いまだエビデンスはない[17]。

mexiletine 100-150 mg 1日3回 経口投与✚

4)α-リポ酸

チオクト酸とも呼ばれ、体内で合成される補酵素の一種である。クエン酸回路のピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の補助因子として、ミトコンドリアでのエネルギー産生に重要な役割をもつ。Gedlikaらは、ドセタキセルとシスプラチンの併用で神経障害を発症した患者14人を対象にα-ポ酸投与を行った。α-ポ酸600 mg/週の静脈注射を3-5週間行い、その後1日1回で1800 mgの経口投与を神経障害の症状が消失するまで継続した。その結果、人が症状改善までの期間の中央値4週間、治療継続の中央値2か月で効果が認められた[18]。

5)その他の治療

上記以外の治療として、経験的にビタミンB群、非ステロイド系鎮痛薬、アセトアミノフェン、疼痛の高度なものにはオピオイドの投与が行われ、対症療法を行っているが、前述のとおり確立した治療法はなく、効果も一定していない。2009年のASCOのガイドラインでは、バクロフェン/アミトリプチリン/ケタミン(BAK)により統計学的に有意ではないものの、運動症状の改善の可能性が示唆された[19]。

アセチル L-ルニチンやメラトニン、コエンザイムQ10などのサプリメントや漢方(芍薬甘草湯、牛車腎気丸、鍼灸治療など)等の有効性の報告もあるが、小規模試験や研究室レベルのものであり、大規模臨床試験による効果の検討が望まれる。

治療の他、神経障害患者のQOL状態の変化を把握し、必要な日常生活の注意点につき説明し指導していくことも重要である。

1. Lee EQ, Wen PY. Neurologic complications of platinum-based chemotherapy: UpToDate, 2012 Apr. [UpToDate]

2. Lee EQ, Wen PY. Neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy: UpToDate, 2012 Apr. [UpToDate]

3. 日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG). 有害事象共通用語規準 v4.0日本語訳JCOG版: http://www.jcog.jp/doctor/tool/ctcaev4.html

4. 日医総研. がん患者用QOL尺度の開発と臨床応用. 日医総研ワーキングペーパー No.56. 平成13年10月; 付録1 EORTC,FACT日本語版.

5. Hensley ML, et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 2009; 27(1): 127-45. [PubMed]

6. Gamelin L, et al. Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004; 10(12 Pt 1): 4055-61. [PubMed]

7. Grothey A, et al. Intermittent oxaliplatin (oxali) administration and time-to-treatment-failure (TTF) in metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the phase III CONcePT trial. J Clin Oncol 2008; 26(suppl): 180s (abstr 4010).

8. Grothey A, et al. Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer: NCCTG N04C7. J Clin Oncol 2011; 29(4): 421-7. [PubMed]

9. Smyth JF, et al. Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin: results of a double-blind, randomised trial. Ann Oncol 1997: 8 (6): 569-73. [PubMed]

10. Pace A, et al. Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21(5): 927-31. [PubMed]

11. Wilson RH, et al. Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability. J Clin Oncol 2002; 20(7): 1767-74. [PubMed]

12. Beijers AJ, et al. Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies. Neth J Med 2012; 70(1): 18-25. [PubMed]

13. Phase III double-blind trial of duloxetine for treatment of pain associated with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) (C170601).

14. Mariani G, et al. Oxaliplatin induced neuropathy: could gabapentin be the answer? Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 609a (abstr 2397).

15. Rao RD, et al; North Central Cancer Treatment Group. Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial (N00C3). Cancer 2007; 110(9): 2110-8. [PubMed]

16. Saif MW, et al. Role of pregabalin in treatment of oxaliplatin-induced sensory neuropathy. Anticancer Res 2010; 30(7): 2927-33. [PubMed]

17. Kamei J, et al. Effect of mexiletine on vincristine-induced painful neuropathy in mice. Eur J Pharmacol 2006; 536(1-2): 123-7. [PubMed]

18. Melli G, et al. Alpha-lipoic acid prevents mitochondrial damage and neurotoxicity in experimental chemotherapy neuropathy. Exp Neurol 2008; 214(2): 276-84. [PubMed]

19. Pachman DR, et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment. Clin Pharmacol Ther 2011; 90(3): 377-87. [PubMed]

20. 里内美弥子. 肺癌化学療法の副作用対策―その常識と解釈―: 末梢神経障害. 日本胸部臨床 2011; 70(7): 686-97.

21. 野口瑛美, 前田義治. 外来がん化学療法におけるリスク管理 末梢神経障害. 癌と化学療法 2011; 38(11): 1773-6. [PubMed]