A 抗がん剤による心毒性
1.細胞障害性薬剤による心毒性(表1)
2.分子標的薬による心毒性(表2)
3.その他の薬剤による心毒性(表2)
B 心毒性に対するマネジメント
1.心臓モニタリング
2.心毒性の予防
文献

抗がん剤による心毒性は最も重大な副作用のひとつである。近年、患者の生命予後の延長や治療を受ける患者の高年齢化、分子標的薬を含む新規抗がん剤の登場によって、心毒性のマネジメントの重要性は増している。

今後、さらなる治療の発展により心毒性に限らず予期せぬ副作用の遭遇が予想される。現在の日常診療においては、慎重なフォローと適切な治療、専門医との連携を行うことが求められている。

1.細胞障害性薬剤による心毒性(表1)

多くの薬剤で心毒性をきたしうる[1]。代表的な薬剤について解説する。

1)アントラサイクリン系薬剤(アントラキノロン系を含む)

使用頻度が高く、心毒性の出現を注意しなければならない最も重要な薬剤はアントラサイクリン系薬剤である。ドキソルビシンをはじめエピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アムルビシンやアントラキノロン系薬剤・ミトキサントロンなどが入る。

アントラサイクリン系薬剤の引き起こす心毒性は、投与中または投与後短期間に出現する急性心毒性、投与後2-3週で出現する亜急性心毒性、投与後1年以上経過して現れる慢性心毒性がある。慢性心毒性は時に投与後10-20年を経て出現する。

急性の心毒性としては、不整脈、心不全、心膜炎-心筋炎症候群、非特異的ST-T変化、QT延長がある。この合併症は通常可逆性であり、用量依存性のものではない。亜急性の心毒性では心筋炎がみられ、拡張機能不全を呈し、予後不良であるとされる[2, 3]。しかし、これらの合併症の発生はまれである。

アントラサイクリン系抗がん剤で最も重要な心毒性は慢性心毒性である。左室機能障害をきたし、うっ血性心不全を起こすものである。アントラサイクリン関連心不全の予後は無治療では非常に悪く、3年生存率は約50%といわれている[4]。しかしながら、早期の発見と適切な管理を行うことで予後を改善できる。最も重要なリスク因子はアントラサイクリン系薬剤の累積投与量である。ドキソルビシンでは、累積投与量が400 mg/m2以上で0.14-5%の確率でうっ血性心不全を起こし、550 mg/m2以上では7-26%、700 mg/m2以上では18-48%と指数関数的に増加する。収縮機能障害は230 mg/m2の投与後に最高65%の患者にみられ[2]、240 mg/m2投与後の患者においては、左室駆出率が平均で65%から58%に低下したとの報告がある[5]。

[3]。それによって、心筋細胞死、心臓線維化・リモデリングが起こり、心筋症の病態を示す。

現在のところ、アントラサイクリン系薬剤の投与における心毒性の全体のリスクは、治療で得られるベネフィットを上回っていないと結論づけられており、依然として肉腫、リンパ腫、白血病、乳がんなど多くのがんの治療においてキードラッグとなっている。

アントラサイクリン系薬剤の心毒性のリスク因子は、年齢(小児・若年者、高齢者)、女性、シクロホスファミド・タキサン系薬剤・トラスツズマブとの併用、縦隔に対する放射線治療の既往、心血管系疾患の併存、高血圧・冠疾患、喫煙などの因子、肝疾患の合併、高体温が指摘されている[2, 6, 7]。

アントラサイクリン系薬剤による心臓損傷に対し、有効であるとされる心臓保護剤はデクスラゾキサンである。これは鉄をキレート化して、鉄-アントラサイクリン複合体が産生するフリーラジカルの形成を減少させる効果がある。7つのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、デクスラゾキサンの投与によって、アントラサイクリン系薬剤関連の心毒性のリスクが1/4に減少したことが明らかにされている。[8]。デクスラゾキサンは、2014年4月17日に本邦で薬価収載されたが、適応症はアントラサイクリン系薬剤の血管外漏出に限られている。


2)シクロホスファミド

アルキル化剤であるシクロホスファミドは造血幹細胞移植を前提とした大量療法として用いられる。高用量(120-200 mg/kg)の使用によって、不整脈・伝導障害(頻脈性不整脈、完全房室ブロック)、急性重症心不全、心嚢水貯留および心タンポナーデをきたす出血性心筋心膜炎などが起こることがある[2, 9]。通常は1-2週間以内で発症し、2-3日間持続して、後遺症を残さず終息するが、しかしながら約11%の患者で致命的であるとされる[2, 9]。機序としては直接の血管内皮障害とそれによる代謝産物の血管外漏出、それによる心筋細胞の損傷、間質の浮腫・出血をきたすことが考えられている[10]。

シクロホスファミドによる心毒性は薬剤累積的な心毒性ではない。高齢者、アントラサイクリン系薬剤の前治療歴、縦隔に対する放射線照射が行われている例でリスクが高い[9, 10, 11]。

3)パクリタキセル

微小管阻害を標的にした抗がん剤のパクリタキセルは、洞徐脈、房室ブロック、脚ブロック、心室性期外収縮、時に心筋虚血、心筋梗塞を引き起こす可能性がある[10, 12]。パクリタキセル関連の心臓合併症の確率は最高29%といわれているが、4分の3は無症候性徐脈である[9, 10, 12]。通常、2、3時間以内で症状が出現し、治療終了後におさまることが多い。そのリスクは他の心臓合併症または心電図異常がある場合に高い[9]。また、アントラサイクリン系薬剤と同時に使用された場合では心毒性は強くなると考えられる。パクリタキセルの溶媒であるクレモホルELによる薬物相互作用が、アントラサイクリン系薬剤の代謝を遅らせるためと考えられる[9, 12]。したがって、アントラサイクリン系薬剤(ドキソルビシン)がパクリタキセル投与後に投与されることは避けなければならない。

4)フルオロウラシル

代謝拮抗薬で心毒性をきたす薬剤としてはフルオロウラシルがある。胸痛から、心筋梗塞にいたるまでの心筋虚血が3-7.6%で発生するとの報告がある[10, 13]。無症候性に虚血性心電図変化がフルオロウラシルの持続点滴中に68%の患者に起こり、時に血清マーカーの上昇も伴うことが指摘されている[2, 9]。通常、フルオロウラシルの投与終了にて虚血の徴候はおさまるが、再投与で繰り返されると考えられる。シスプラチンとの併用や冠動脈疾患の併存でリスクが高まる[8]。フルオロウラシルの心毒性のリスクは蓄積量に関係なく、持続点滴での治療の患者に多い[2, 12]。フルオロウラシルによる心毒性の機序は解明されていないが、冠血管の攣縮、心筋傷害、凝固系亢進による冠血管の血栓塞栓、自己免疫的機序が推察されている[9]。

2.分子標的薬による心毒性(表2)

近年、分子標的薬が次々と登場し、各種がんにおいてキードラッグとなっており、日常の診療において頻繁に登場するようになった。

1)トラスツズマブ

トラスツズマブはhuman epidermal growth factor receptor type 2(HER2)受容体の細胞外領域に選択的に結合する遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、HER2過剰発現が確認された転移性乳がんおよび術後化学療法で使用されている。現在においてはトラスツズマブによる心毒性は有名であるが導入当初は予測されていなかったため、心臓モニタリングが行われていなかった。導入当初の研究ではアントラサイクリン系薬剤とトラスツズマブの併用にて有意にNew York Heart Association(NYHA)分類III-IV度の重症の心不全が16%も出現したという報告がある[14]。最近の研究では、適切な患者選択、適切な心機能モニタリング、アントラサイクリン系薬剤との併用回避で心臓合併症の発生率はかなり低減している。現在では約5%の患者で収縮機能障害、1%の症候性心不全が発生するとされる[15]。しかしながら、トラスツズマブを含む治療を受けた患者群が、含まない患者群と比較して心不全の発生率が5-10倍になることは看過しがたい事実である。

トラスツズマブによる心機能障害は数週間から数か月以内で発現し、左室収縮機能障害の症状は軽度から中等度である。通常トラスツズマブ治療終了から約6週で、適切な心不全の治療にて改善がみられる。症状が改善すれば、再投与も通常可能である[5, 16, 17]。トラスツズマブによる心毒性は、アントラサイクリン系のそれとは違い、心筋細胞の傷害をきたすわけではなく、一時的な機能不全を起こすと考えられており、一般に可逆性であるとされ、投与量依存性はないと考えられている。心毒性の機序はわかっていないが、ミトコンドリアのアポトーシス経路の活性化などが推定されている[18]。

トラスツズマブの心毒性のリスク因子は、心血管疾患の併存、高血圧・糖尿病・高脂血症・肥満、高齢、以前の心毒性のある治療の既往(縦隔への放射線照射)である。特に以前の治療によって左室駆出率がボーダーライン程度まで低下している患者でリスクは高い[10, 15, 16, 19]。現状では、ほとんどの患者が以前アントラサイクリン系薬剤を投与されていることが多く、トラスツズマブの心毒性はアントラサイクリン系薬剤関連による心毒性の悪化を含んでいる可能性がある。HER2経路ががん細胞だけでなく心筋細胞の生存経路として発現しており、ストレス(たとえばアントラサイクリン系薬剤の投与など)を受けた際、この経路が活性化して心筋細胞の生存を促進するところに、トラスツズマブが投与された場合にその経路を遮断してしまうことが機序として推定される。FinHER試験でアントラサイクリン系薬剤の前、または後でトラスツズマブを投与した場合、前者では心不全は0%であったのに対し、後者では3.4%で心不全が発生したことが、この仮説を支持している[20, 21, 22]。

2)ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ

血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor: VEGF)をターゲットとする薬剤としては、VEGFに対するヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブ、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害を起こすマルチターゲットキナーゼインヒビターであるスニチニブ、ソラフェニブがある。

ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブのいずれも高血圧をきたすことが最も一般的な副作用であり、なかには重症例も存在する。血管拡張作用のある一酸化窒素(NO)の発現が抑制されることによる末梢血管抵抗の上昇、VEGFとアンギオテンシンI/II受容体の相互作用、血管床の細化や毛細管の機能的減少による血管抵抗の上昇などが機序として考えられている。

ベバシズマブでは心不全が約2-4%でみられた報告があるが、ほとんどの患者でアントラサイクリン系薬剤投与の既往か縦隔に放射線治療が行われている症例であった[10]。血栓塞栓症の発生のほうがどちらかといえば問題であろう。

スニチニブによる治療では8-12.5%の患者で心不全の発症があり、左室駆出率が投与サイクル毎に1.5-2%低下するとの報告がある[23, 24]。ソラフェニブでは心筋虚血や心筋梗塞のリスクが増大したとの報告はあった[25]。スニチニブまたはソラフェニブで治療を行った86人の患者において33.8%で心イベントが起こり、18%の患者で症状が出現、9.4%の患者で深刻な状態になったという研究が報告されている[26]。通常は薬の中断および適切な加療で改善し、再投与も可能な場合が多い。左室機能障害のリスク因子は心臓疾患や高血圧の併存である[23]。

3.その他の薬剤による心毒性(表2)

心毒性を起こす他の薬剤として、サイトカインである高用量インターロイキン2は、毛細管漏出症候群の他に、微小循環障害、細胞障害性または細胞融解性の壊死による虚血性の壊死により心筋梗塞・不整脈・心筋症・心筋炎を起こすことがある[9, 10]。インターフェロンアルファは投与2-8時間以内に血圧異常や不整脈を引き起こす。不整脈や伝導障害は約20%の患者でみられる[2, 9, 10, 11]。他に、狭心症や心筋梗塞が副作用として認められ、冠動脈疾患のある患者ではリスクが高い[9]。

血液悪性腫瘍の治療で使用されるオールトランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid: ATRA:トレチノイン)や亜ヒ酸(三酸化ヒ素)の心毒性は重要である。ATRAでは10-25%の患者において、投与後2-3週後に出現する発熱、呼吸困難、肺浸潤、肺水腫、低血圧、末梢性浮腫、心筋虚血、心嚢水貯留、急性腎不全などを起こすレチノイン酸症候群が出現する[10]。重篤な状態になる前にステロイドの大量投与を行うことで、速やかに回復する。他に、約17%の患者で有意な左室駆出率低下が認められたという報告があった[10]。亜ヒ酸ではATRAのようにレチノイン酸症候群を呈するだけではなく、50%以上の患者で有意なQT延長がみられ、トルサード・ド・ポアント(torsade de pointes)を含む重大な心室性不整脈の出現のリスクが高まることが指摘されている[10, 27]。

それぞれの抗がん剤による心毒性に対しての治療には特別な方法はない。抗がん剤の中断・中止を行い、うっ血性心不全や虚血性心疾患、不整脈などに対する治療を通常の時と同じく行う。必要時には速やかに循環器専門医にコンサルトを行うことが求められる。

一般的な心不全の治療について簡潔に説明する。American College of Cardiology/American Heart Association(ACC/AHA)の心不全治療ガイドライン(2005)ではステージ A-Dまで心不全を4段階に分けて治療指針を示している[28]。ステージAは心機能に問題はないが、高血圧・動脈硬化、糖尿病の合併や心毒性薬剤の使用歴などがあり心不全のリスクがある段階、Bは無症候性であるが心機能低下(左室駆出率低下)を認める段階、Cはすでに症候性心不全発症歴がある段階、Dが治療抵抗性の症候性心不全をきたした段階とした。薬物療法としてはステージBではアンギオテンシン変換酵素阻害薬/アンギオテンシンII受容体拮抗薬の投与またはβ遮断薬の投与が推奨されている。ステージCでは前述の薬に加えてジギタリスや利尿剤(アルデステロン拮抗薬を含む)の追加が行われる。

心毒性のマネジメントで重要なことは、適切な患者選択のもと、抗がん剤治療による心毒性が不可逆な状態になる前に、心毒性の予防、早期発見・治療介入を行うことである。本稿ではアントラサイクリン系薬剤の蓄積毒性によるうっ血性心不全を中心に話をすすめたい。

1.心臓モニタリング

早期発見のためには定期的な心電図や心エコー、胸部X線撮影などの心臓の検査での評価が必要である。他にマルチターゲット心プールスキャンや心MRIが左室収縮機能の評価に有効であるとされる[10]。心エコーによる評価が比較的簡便であり、ACC/AHAのガイドラインでも推奨されている[6, 16]。基本的に全例で心毒性に関連する化学療法施行前には心エコーは施行し、左室機能不全のある患者への投与は回避しなければならない。基本的には無症候性であるため、心エコーは一定の間隔で密に行う必要がある。治療効果の評価時に同時に心臓の検査を行うことを提案する。現在、最も広く利用されている左室駆出率の低下の定義は、左室駆出率が50%未満に低下した場合か、あるいは化学療法施行前のベースラインの値よりも10%を超える減少がある場合である(Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE v4.0])。症状がなくても、左室駆出率が低下した場合は速やかに抗がん剤を中止する。しかしながら、初期には収縮機能障害に先行して拡張機能障害が出現するが、心エコーでは評価が難しい場合も多い。左室駆出率の低下が指摘された時にはすでに不可逆な状態になっているともいわれている。トロポニンTや脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)濃度の評価が初期の拡張機能不全の評価に有用な場合があるという報告もある[6, 29]。

2.心毒性の予防

アントラサイクリン系抗がん剤の心毒性を避けるには、限界投与量を守らなければならない(表3)。しかしながら、その制限総投与量よりももっと低い量値で心不全が起こる場合があり、慎重なモニタリングが必要である。心臓を含む縦隔に放射線照射を受けた例ではドキソルビシンでは300-350 mg/m2にとどめる。

心毒性のリスクの高い抗がん剤治療中の患者に対し、心保護の目的でアンギオテンシン変換酵素阻害薬やアンギオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬を使用した場合、心イベントの発生率が下がるようであるが、これは心筋障害の予防を反映したものではなく代償メカニズムの関与によるものである可能性が高い[30, 31]。

最も合理的な予防法はアントラサイクリン系薬剤を使用しないことであろう。BCIRG-006試験では、HER2陽性の乳がん患者の術後化学療法としてドセタキセル+シクロホスファミド+ドキソルビシン+トラスツズマブ投与群とドセタキセル+カルボプラチン+トラスツズマブ投与群が比較検討され、無病生存率・全生存率に有意差はなく、高度うっ血性心不全の出現は21人vs. 4人、無症候性心機能低下の出現は18.6% vs. 9.4%であった[32]。その結果、アントラサイクリン系薬剤を病期の比較的早い段階で使用しないでもよい可能性が示された。

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