A 診断
B 治療
1.非複雑性下痢症
2.複雑性下痢症
3.その他の下痢症
C 下痢を起こす抗がん剤
1.フッ化ピリミジン系抗がん剤
2.イリノテカン
3.その他
文献

化学療法および放射線治療に起因する下痢は、cancer treatment-induced diarrhea(CTID)と称される。CTIDは時に致死的であり、適切なマネジメントが必要である。

本稿ではCTIDを中心にまとめるが、がん患者の下痢の原因は多岐にわたり、腸管切除後の短腸症候群、抗菌薬使用例におけるClostridium difficile関連下痢症、下剤の過量投与など多彩な鑑別診断があげられる。原因をみきわめ、適切な水電解質管理を行うことが下痢治療の要であり、これは一般的な下痢のマネジメントとかわりはない。さらにCTIDでは、ロペラミドやオクトレオチドを中心とした積極的な薬物治療を行う必要がある。

NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE v4.0)では、排便回数、人工肛門からの排泄量、静脈内輸液や入院の必要性の有無により下痢の重症度を規定している[1](表1)。American Society of Clinical Oncology(ASCO)のガイドラインでは、治療関連の下痢症を複雑性下痢症と非複雑性下痢症に分類し、分類に応じて治療することを推奨している[2]。複雑性下痢症の徴候には、中等度から重度の腹痛、Grade 2以上の吐き気・嘔吐、performance statusの低下、発熱、敗血症、好中球減少、明らかな出血、脱水症状が含まれる。上述する徴候を含まないGrade 1もしくは2の下痢症は非複雑性である。上述する徴候を含むGrade 1もしくは2の下痢症は複雑性である。Grade 3もしくは4の下痢症は複雑性に分類する。

診察により、下痢の重症度を明らかにする必要がある。特に、身体診察で、体液量を評価することが大切である。急激な体重減少や尿量低下は高度の脱水を疑う。頻脈や起立性低血圧などのバイタルサインの変化、腋窩の乾燥、皮膚のツルゴールの低下、眼球陥凹、毛細血管再充満時間(capillary refill time;正常2秒未満)、頸静脈圧(jugular venous pressure: JVP)などを把握する必要がある。しかし、個々の身体所見における尤度比(likelihood ratio: LR)は有用性が低いため、注意が必要である[3]。

上述したとおり、ASCOのガイドラインでは、非複雑性か複雑性かに応じた治療が推奨されている[2]。

1.非複雑性下痢症

非複雑性下痢症:複雑性の徴候がない下痢症。

(1)食事内容の調整

乳糖を含む食品やアルコールの中止。

少量頻回の食事摂取(バナナ、米、りんご、トースト、パスタなど)。

十分な水分摂取(1日8-10杯、スポーツドリンクやスープでもよい)。

浸透圧性下剤(酸化マグネシウムなど)や腸蠕動を亢進する薬剤(メトクロプラミドなど)は中止。

(2)患者指導

排便回数や症状(発熱や起立性のめまい)の記録。

(3)止痢薬✚✚

loperamide 初回4 mg、その後は4時間毎に2 mgもしくは下痢の度に2 mg(16 mgを超えない)[4]

24時間経っても改善しない場合は、loperamide 2 mg 2時間毎に増量[5]

(日本でのloperamideの保険適用は1日2 mgまでとなっている。)

(4)抗菌薬:24時間以上持続する場合✚

levofloxacin 500 mg 1日1回(500 mg/日) 経口

ciprofloxacin 600 mg 1日2回(1200 mg/日) 経口

(5)化学療法の中止

Grade 2の下痢では、症状改善まで化学療法を中止し、減量を検討。

非複雑性下痢症では、食事内容の調整やロペラミドを中心とした薬物療法を行う。

薬物療法はロペラミドを投与する。ロペラミドは腸管のオピオイド受容体に作用する止痢薬であり、中枢神経系に移行しにくい。ガイドラインで推奨されているロペラミドの標準用量は初回4 mg、その後は4時間毎に2 mgもしくは下痢の度に2 mgである(16 mgを超えない)[4]。上記治療で改善しない場合は、ロペラミドを2 mg 2時間毎に増量することを検討する[5]。

また、下痢が持続すると感染のリスクが上昇するため、予防的に経口抗菌薬を投与する。抗菌薬はキャンピロバクター、サルモネラ、大腸菌などをカバーするキノロン系抗菌薬を用いるケースが多いが、キノロン耐性キャンピロバクターも年々増加しており、その場合は、アジスロマイシン等のマクロライドを使う必要がある[6]。

ロペラミドを中心とした治療に反応せず48時間以上下痢が持続する場合は、セカンドラインの治療に移行するべきである。ロペラミドの治療失敗例にはオクトレオチドが有効であることが示されている[7]。

下痢が改善した場合は、食事は徐々に戻し、12時間下痢がなければロペラミドを中止する。ただし、放射線性腸炎では、放射線治療中は粘膜障害の進行が予想されるため、ロペラミドは中止せずに継続する。

2.複雑性下痢症

複雑性下痢症:中等度から重度の腹痛、Grade 2以上の吐き気・嘔吐、performance statusの低下、発熱、敗血症、好中球減少、明らかな出血、脱水症状いずれかを伴う下痢症。

(1)止痢薬✚✚✚

octreotide 100-150 μg 皮下注1日3回または25-50 μg/時の静注で開始

症状改善なければ、500 μgまで用量増加[9]

(日本ではoctreotideの下痢に対する保険適用はない。)

(2)抗菌薬✚

levofloxacin 500 mg 1日1回(500 mg/日) 点滴静注

ciprofloxacin 400 mg 1日2回(800 mg/日) 点滴静注

(3)化学療法の中止

症状改善まで化学療法を中止し、減量を検討。

複雑性下痢症には、より積極的な管理が必要である。血液検査(血算、電解質)や便の検査(便中白血球、便潜血、便培養、Clostridium difficileトキシン等)を行う。便培養は、特殊な培地を必要とする場合があるため、想定する菌種を細菌検査室に伝えるべきである。

複雑性下痢症の薬物治療の中心になるのは、ソマトスタチンアナログであるオクトレオチドである。ロペラミド単独では不十分なことが多い。Cascinuらは、フルオロウラシル誘発性の下痢を発症した37人の大腸がん患者に、高用量ロペラミドを投与した。Grade 1、2では84%がロペラミドに反応したが、Grade 3、4では52%しか反応しなかった[7]。

オクトレオチドの至適な投与量については、過去いくつかの試験が行われてきた。Barbounisらは、ロペラミドによる治療に失敗したイリノテカン誘発性の下痢の患者に対して、オクトレオチド500 μg 分3が有効であることを示した[8]。Goumasらの前向き試験では、ロペラミドによる治療に失敗したGrade 3以上のイリノテカン誘発性の下痢の患者59人に対して、オクトレオチド100 μgもしくは500 μg 1日3回を投与したところ、500 μg 1日3回のほうが有効であることが示された(下痢の完全緩解は90% vs. 61%; p<0.05)[9]。これらの試験に基づけば、ロペラミドによる治療失敗例ではオクトレオチド500 μg 1日3回がそれより少ない量よりも有効である。ガイドラインでは、オクトレオチドは100-150 μg 皮下注射1日3回または25-50 μg/時の静注投与で開始し、必要に応じて500 μgまで用量増加するよう推奨されている。オクトレオチドは忍容性が高く、症状改善まで増量する[10]。

抗菌薬投与も推奨される。化学療法は症状改善までは中止し、再開時は減量する。24時間症状がない状態が持続するまでは、上記治療を継続する。

乳酸菌製剤などのプロバイオティクスは、副作用が少なく、軽症の下痢に対して処方されることが多いが、がん治療に起因する下痢に対するエビデンスは不十分である[11]。

3.その他の下痢症

その他にも特定の発症機序の下痢に対して使用される薬物がある。

イリノテカンによる早発性下痢症(投与から24時間以内が目安)は、コリン作働性であり、抗コリン薬(ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、アトロピン等)により緩和することがある。

ロートエキス散 ロートエキスとして 30 mg 1日3回(90 mg/日) ✚

scopolamine butylbromide 20 mg 静注✚

atropine 0.5 mg 皮下注もしくは静注✚

また、Takedaらはイリノテカンによる遅発性下痢症に対して、ウルソデオキシコール酸による胆汁のアルカリ化、炭酸水素ナトリウムによる腸管内のアルカリ化によりSN-38(イリノテカンの活性代謝物)の吸収を抑制し、酸化マグネシウムによりSN-38排泄を促進することで、発症率を下げることに成功した[12]。

その他、漢方薬の半夏瀉心湯にはグルクロン酸抱合体であるバイカリンが含まれ、腸内細菌叢のβ-グルクロニダーゼを競合阻止することで、SN-38の再生を抑え、細胞障害性の下痢を抑制すると考えられている。未治療の進行非小細胞肺がんで、シスプラチン+イリノテカンの治療を受ける41人の患者を、半夏瀉心湯(7.5 g/日)を使う群と使わない群にランダムに割り付けた。コントロール群は10人がGrade 3/4の下痢を発症したのに対して、半夏瀉心湯群では1例だけであった(p=0.018)。しかし、下痢回数や持続期間は2群で有意差はなかった[13]。

カルチノイド症候群に使われているオクトレオチドLAR筋注によるがん治療に起因する下痢の予防については、今後の検討課題である。

1.フッ化ピリミジン系抗がん剤

フッ化ピリミジン系抗がん剤には、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムが含まれる。これらは、腸管粘膜障害により下痢を引き起こす。

dihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)はピリミジン分解系における律速酵素であり、約80%が肝臓に存在する。DPD活性には個人差があり、これはdihydropyrimidine dehydrogenase(DPYD)遺伝子多型によるところが大きい。DPD活性に完全または部分的な欠損がある場合、フルオロピリミジンのクリアランスが低下し、重篤な副作用(骨髄抑制、下痢、粘膜障害、神経障害)をきたし、死亡の転帰をたどることが多い[14, 15, 16, 17]。

DPD欠損症の頻度には人種差があり、欧米における頻度は部分欠損が3-5%、完全欠損が0.2%とされている[18]。日本においては非常にまれで、1000分の1とも10000分の1ともいわれており、その正確な頻度は不明である[19, 20]。医学中央雑誌にて2000年-2012年の期間においてキーワード「DPD 欠損」で検索すると、会議録を含めても日本で確認されている症例は現在までに9例の報告しかない[21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29]。このように日本での頻度はまれであり、スクリーニング検査は行われていない。フルオロピリミジン投与早期に重篤な副作用が出現した場合は、DPD欠損症を疑って、薬剤を中止し、DPD活性の検査を行う必要がある。末梢血単核球中のDPD活性が肝臓DPD活性のサロゲートマーカーであるとされており、これを測定する[30]。

また、一部のDPD欠損症は常染色体劣性遺伝するので、DPD欠損症の親族がいる場合は、あらかじめ検査を検討する[31]。

2.イリノテカン

イリノテカンによる下痢は、投与開始24時間以内に発現する早期性下痢と、それ以降、特に投与数日後に発現することが多い遅発性下痢の2種類に分けられる。イリノテカンのコリンエステラーゼ阻害作用により副交感神経が刺激され、腸管運動の亢進、水分吸収阻害が起こり発症するのが早発性下痢である。また、イリノテカンは、肝臓、小腸において代謝され、活性代謝物であるSN-38となって抗腫瘍効果をもつプロドラッグであるが、SN-38は腸管粘膜を直接障害し、遅発性下痢を起こす。

上述した粘膜障害の原因であるSN-38は肝臓uridine diphosphate glucuronosyltransferaseのひとつであるUGT1A1でグルクロン酸抱合を受けて、細胞障害活性をもたない不活化体となり、胆汁とともに腸管に排泄される。UGT1A1の遺伝子多型によりグルクロン酸抱合の程度が異なり、副作用の発現率に影響する。

2000年にAndoらは、イリノテカンを含む化学療法を受けた日本人について後向き研究にて解析した。Grade 4の白血球減少またはGrade 3以上の下痢は118例中26例にみられた。これらの重篤な副作用がみられた26例中、UGT1A128のホモ接合型が4例(15%)、ヘテロ接合型が8例(31%)、重篤な副作用がみられなかった92例中、ホモ接合型が3例(3%)、ヘテロ接合型が10例(11%)であった。UGT1A128遺伝子多型のホモ接合型およびヘテロ接合型はイリノテカンによる重篤な副作用のリスクファクターであると考えられた(p<0.001)[32]。これに続いて、欧米諸国においてもUGT1A128に関する多くの研究が報告された[33]。最近では、下痢はUGT1A1遺伝子多型による有意差なしという報告[34]や骨髄抑制および下痢の両方について有意差なしという報告もみられている[35, 36]。

UGT1A1ハプロタイプには人種差があり、日本人を含む東アジア人では、UGT1A128の頻度は欧米人・アフリカ人と比較して3分の1以下である。一方、東アジア人では欧米人にはみられないUGT1A16も副作用に関連している可能性がある。日本人でのUGT1A128およびUGT1A16を合わせた患者の割合は、約10%である。

2008年に日本でもUGT1A1遺伝子多型判定検査が保険適用となったが、ホモ接合型やヘテロ接合型ではイリノテカンを減量すべきか、減量するならどれだけ減らせばよいのかのデータは不足している。好中球減少とイリノテカン投与量(80-350 mg/m2)の相関についてはASCOにおいて報告されたが、下痢とイリノテカン投与量の相関は明らかではない。

現状では、UGT1A1をイリノテカン投与前の全症例のスクリーニング検査として行うことは難しいと考えられる。むしろ、重篤な副作用が起こった場合に適切な対応をとるほうが重要であろう。

3.その他

下痢を起こしやすい抗がん剤にはシスプラチン、ドセタキセル、メトトレキサート、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、シタラビンなどがあげられる。また、下痢は皮膚障害とならび、分子標的薬の高頻度にみられる副作用である。

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