A 好中球減少
1.概要
2.一次予防投与
3.二次予防投与
4.治療的投与
5.化学療法のdose densityおよびdose intensity増強のためのG-CSF使用
6.放射線単独もしくは化学放射線療法
7.高齢者および小児
8.G-CSF製剤
B 貧血
1.原因
2.症状と診断
3.治療
C 血小板減少
1.原因
2.症状と診断
3.治療
文献

骨髄抑制は、時に発熱性好中球減少症(注)等の致死的な合併症を起こす[1]。また、化学療法の次のサイクルの遅延や用量制限毒性となることがある。このため、適切なマネジメントが求められる。

骨髄抑制の程度は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE v4.0)の規準に従って記載する(表1)。

[注]発熱性好中球減少症(febrile neutropenia: FN)の定義は、ガイドラインにより若干異なる。Infectious Diseases Society of America(IDSA)のガイドラインでは、発熱性好中球減少症の定義は、好中球数が500/mm3未満、または1000/mm3未満であっても500/mm3未満に減少することが予想される場合で、単回測定時の口腔内体温が38.3℃以上、または38.0℃以上の熱が1時間以上続く状態とされている。日本で頻用される腋窩温は0.3‐0.5℃低い。このため、日本では、好中球数が500/mm3未満、または1000/mm3未満であっても500/mm3未満に減少することが予想される場合で、単回測定時の腋窩温が37.5℃以上または単回測定時の口腔内体温が38.0℃以上を発熱性好中球減少症と定義した[2]。

1.概要

好中球減少の程度と持続期間が、重症感染症のリスク因子である[3]。一般に、好中球数500/μL以下で易感染性となり、好中球数100/μL以下になると菌血症などの重症感染症が起こりやすくなる。ただし、一般的な固形がんの化学療法では好中球減少期が7日以上遷延することはなく、血液腫瘍と比べると深在性真菌感染症やウイルス感染の合併は多くない。

好中球減少に対する薬剤として、ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子(granulocyte colony stimulating factor: G-CSF)がある。G-CSFは、G-CSF受容体をもつ顆粒球系前駆細胞に作用し、分化・増殖を促進する[4]。また、血管内皮に接着している顆粒球を放出させる作用もある。これらにより末梢血中の顆粒球が増加する。また、成熟顆粒球に対して殺菌能、遊走能などの機能を高める作用もあるとされている。G-CSFの投与法には、予防的投与(好中球が減る前から投与)と治療的投与(好中球が減ってから投与)がある。予防的投与には、一次予防投与と二次予防投与がある[5]。

多くの抗がん剤のnadir(好中球減少のピーク)は10-14日頃にくることが多いが、ドセタキセルは7日目頃にnadirがくる。好中球減少の程度は、前治療による骨髄予備能低下や投与量、投与間隔により異なる。

2.一次予防投与

G-CSFの一次予防投与は、発熱性好中球減少症が20%以上の確率で予想される場合、もしくは20%以下であっても好中球減少による合併症のハイリスク例に限られる。

1990年代に小細胞肺がんと非ホジキンリンパ腫に関して、骨髄抑制の強い化学療法のみでG-CSFを使用すべきであると報告された[6, 7, 8]。これを受けて、2002年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)のガイドライン改訂時には、発熱性好中球減少症が40%以上の確率で予想される場合にG-CSF投与を検討すべきとの記載であったが、2006年の改訂時には20%以上へと変更された[4]。2010年のEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)のガイドライン[9]、2010年のInfectious Diseases Society of America(IDSA)のガイドライン[1]、National Comprehensive Cancer Network(NCCN)のガイドライン[10](表2、3)いずれにおいても、同様の推奨がされている。根拠の一例として、Vogelらは、女性乳がん患者にドセタキセル100mg/m2を3週毎に投与し、化学療法後24時間後にG-CSFもしくはプラセボを投与する二重盲検ランダム化比較試験を施行した。発熱性好中球減少症発症率は、プラセボ群では17%、G-CSF投与群では1%であった。入院頻度は14%から1%に低下し、静注抗菌薬使用は10%から2%に低下した。これらは統計学的有意差を認めていた(p<0.001)[11]。

このようなG-CSFの一次予防投与は、骨髄抑制のより弱い化学療法では有用性は証明されておらず、ルーチンの使用は認められない。たとえば、早期乳がんの術後補助療法としてTAC療法やFEC100療法を行う場合や、高齢のアグレッシブな非ホジキンリンパ腫に対してCHOP療法を行う場合は一次予防のG-CSF投与は適切である。また、精巣胚細胞腫瘍も一次予防が許容される[9, 12, 13]。治癒を目指す治療なのか、緩和的な治療なのか(curative or palliative)を考慮すべきである

発熱性好中球減少症合併の確率が20%以下であっても、G-CSF投与が考慮されるハイリスク因子は、年齢65歳以上、performance status不良、過去の発熱性好中球減少症のエピソード、広範囲の照射歴、化学放射線療法、骨髄癌腫症、栄養不良、開放創や活動性のある感染の合併、重篤な併存疾患の合併である。これらの患者群は臨床試験からは除外されているのが一般的であり、明確なエビデンスには裏づけされていない[4]。

3.二次予防投与

G-CSFの二次予防投与は、前サイクルの化学療法で一次予防投与を受けておらず、発熱性好中球減少症が起こった際、抗がん剤の減量や投与間隔の延期が不適切であると判断される場合に施行される。一次予防投与を行ったにもかかわらず発熱性好中球減少症を発症した場合は、二次予防投与の対象にはならない[4]。

抗がん剤の減量は奏効率減少や生存期間短縮につながるため、症例は慎重に選択する。

化学療法感受性が高く、治癒を目指す患者では、G-CSFの二次予防投与が考慮される。Riveraらは、乳がんの術後補助化学療法において、1サイクル目にGrade4の好中球数減少をきたした症例を対象として、2サイクル目以降にG-CSFを投与する前向きの臨床試験を行った。予防投与を受けた群では発熱性好中球減少症による入院率の低下とdose intensity(単位時間あたりの抗がん剤の投与量)の増加を認めたが、生存期間、QOL、毒性、コストについての報告はない[14]。

症状緩和や延命を目標とする化学療法では、抗がん剤の減量や投与間隔の延期のほうが適切な場合も多い。個々の症例に応じて判断する。

4.治療的投与

G-CSFの治療的投与(好中球が減ってから投与)は、発熱の有無により分けて考える。

好中球減少があっても無熱の時にはG-CSFをルーチンで使うべきではない。Hartmannらは、悪性リンパ腫、固形がんの患者を対象に無熱の好中球減少時のG-CSF投与に関するランダム化比較試験を行った。無熱の好中球減少症の患者において、G-CSF投与は好中球減少の期間を短縮できたものの、感染症による入院率、入院期間、抗菌薬の投与期間、培養陽性の感染症の発症率は改善しなかった[15]。

また、発熱性好中球減少症の患者に対しても、抗菌薬とG-CSFのルーチンの併用はすすめられない。発熱性好中球減少症で、感染症による合併症のリスクが高い場合や臨床的に悪化する可能性が高い場合には、使用を考慮すべきである。スペインの多施設共同試験では、ハイリスクの固形がん、リンパ腫の患者に対して、発熱性好中球減少症時に、G-CSF投与群と非投与群を比較した。ハイリスクのクライテリアは、0.1×109/L以下の好中球減少が予想される、前サイクルの化学療法から10日以上たっていない、敗血症またはclinically documented infection at presentation(臨床的に感染が確認された感染症)、重症な合併症、performance status 3-4、入院中の発熱、のいずれか1つ以上を満たす場合である。投与群ではGrade4の好中球減少期間、抗菌薬投与期間、入院期間の短縮を認めた。生存期間については差を認めなかった[16]。Berghmansらのメタアナリシスによると、G-CSF投与により死亡に対するメリットは認めなかった[17]。Clarkらのメタアナリシスでは、G-CSFの使用により好中球減少期間、入院期間の有意な低下と感染による死亡率の低下を認めたが、全死亡率の有意な低下はなかった[18]。

5.化学療法のdose densityおよびdose intensity増強のためのG-CSF使用

G-CSFの投与により、dose density(抗がん剤の投与間隔を狭める方法)およびdose intensityを増加することができる。

dose denseレジメン(dose intenseレジメンではない)では、適切にデザインされた臨床試験もしくは確実なデータの裏づけがある場合にのみG-CSFの投与を併用すべきである。リンパ節転移陽性乳がんおよび非ホジキンリンパ腫においては、CSF併用dose-dense療法は生存予後の改善がみられている[19, 20]。しかし、追試が必要な状況である。

6.放射線単独もしくは化学放射線療法

小細胞肺がんに対する化学放射線療法中、granulocyte-macrophage(GM-
CSFの併用によりGrade 4の血小板低下、治療関連死が増加した報告がある[21]。また、非小細胞肺がんに対する化学放射線療法中、G-CSF投与群では非投与群と比較して血小板数が明らかに減少していた[22]。これを受けて、化学放射線療法中(特に縦隔への照射中)はG-CSFの使用は避けるべきであるとされているが、肺、縦隔照射以外では毒性は証明されていない。

固形がんへの放射線単独治療中に、好中球減少が遷延する場合はG-CSFの併用が検討される[4]。

7.高齢者および小児

1)高齢者

65歳以上のリンパ腫でCHOP療法やよりアグレッシブな根治的化学療法を行っている場合、発熱性好中球減少症や感染を減らすために予防的G-CSFを投与するべきである。薬剤の減量は推奨されない[9, 20]。

2)小児

成人同様、発熱性好中球減少症のリスクが高い場合のG-CSF投与は適切である。二次予防はハイリスク症例に限られる。しかし、もともとは予後がよいので、G-CSF使用に伴う二次性の骨髄性白血病や骨髄異形成症候群のリスクも勘案し、慎重に行う。臨床試験プロトコールに基づき投与するのが望ましい[8]。

8.G-CSF製剤

G-CSF(filgrastim/nartograstim/lenograstim)
5 μg/kg皮下注射✚✚✚[4]

*5 μg/kgは日本の保険適用量を超えている。

1)投与量、投与のタイミング

日本で保険適用になっているG-CSF製剤は、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチムがある。投与量は成人では5 μg/kg/日 皮下注が推奨されており、増量はすすめられない。末梢血幹細胞動員時は10μg/kg/日 皮下注である。化学療法当日は投与せず、24‐72時間以降に投与を開始し、絶対好中球数(absolute neutrophil count: ANC)2‐3×109/Lまで続ける[4]。化学療法日の投与は、G-CSFで刺激を受けて分裂している骨髄細胞が抗がん剤の障害を受け、かえって重篤な好中球減少症を引き起こしたり、遷延するといわれている。

pegylated(PEG化)G-CSF製剤は日本では未認可である。PEG化G-CSF製剤は、血中半減期がフィルグラスチムの10‐20倍であり、作用持続時間が長い。化学療法後24時間後に6mgを投与する。1サイクルに1回とする。

2)副作用

骨痛、腰痛が高頻度に認められる。その他に頭痛、倦怠感、ALP・LDH・AST・ALT上昇が多い。また、重篤な副作用にショック、間質性肺炎、芽球の増加、急性呼吸促迫症候群、脾破裂があげられる。頻度は不明であり、注意が必要である[23]。

1.原因

がん患者の貧血は、化学療法および放射線治療による骨髄抑制以外にも、出血、溶血、鉄欠乏、骨髄癌腫症など多彩な原因で起こりうる。また、「慢性疾患に伴う貧血」と呼ばれる病態は過小評価されていることが多い。これは、炎症性サイトカインによる赤血球産生抑制、エリスロポエチン産生抑制、鉄利用障害に起因すると考えられている[24]。

2.症状と診断

貧血は倦怠感や動悸、息切れを引き起こす。貧血の改善がperformance statusの改善、QOLの向上に寄与することがわかっており、欧米ではがんに伴う貧血に対してエリスロポエチン製剤が使用されてきた[25]。

網状赤血球数、鉄(Fe)、フェリチン、不飽和鉄結合能(UIBC)は貧血の原因検索としてルーチンで測定する。また、血液塗抹標本の確認、葉酸、ビタミンB12の測定、便潜血検査などは適宜追加する。

3.治療

epoetin 150単位/kg 週3回または 40000 単位 週1回 皮下注射

darbepoetin 2.25 μg/kg 週1回 または 500 μg 3週に1回 皮下注射
✚✚✚[26, 27, 28]

NCCNガイドラインやASCO/American Society of Hematology(ASH)のガイドラインでは、化学療法後の貧血に対して、ヘモグロビン(Hb)
<10g/dLではエリスロポエチン投与を考慮するよう記載されている[27, 28]。エリスロポエチン使用によりHb値は上昇し、輸血回数を減らすことができる[26]。上述したとおり、貧血の改善はQOL向上に寄与するが、延命効果は明らかではない。高Hb値を維持するとかえって生存率が悪化するという報告もあり[29]、Hbの目標は10g/dL以上にする必要はない。

日本では、化学療法に起因する貧血に対してエリスロポエチンの保険適用はなく、赤血球輸血で対応する。赤血球輸血の適応はHb7.0g/dLが目安ではあるが、呼吸状態、循環動態を参考に判断する。

1.原因

化学療法に起因する血小板減少は、血小板産生低下によることがほとんどである。がん患者の血小板減少には、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、特発性血小板減少性紫斑病、薬剤性血小板減少(H2ブロッカー、抗けいれん薬、NSAIDs、ヘパリン)、など他の鑑別診断もあり、遷延する場合は他の原因を考慮する。

血小板減少が用量規制因子となる代表的な薬剤のひとつは、カルボプラチンである。カルボプラチンは、体表面積あたりの投与量よりもAUC(area under the curve)のほうが効果および副作用、特に血小板減少と相関することがわかっている。Calvertはカルボプラチンの血漿クリアランスは糸球体濾過率と相関することを示し、目標AUCと糸球体濾過量(GFR)を用いて投与量を決めるCalvert式[投与量(mg/body)=AUC目標値×(GFR+25)]を示した[30]。

その他に血小板減少をきたしやすい抗がん剤として、ゲムシタビン、ニムスチン、ラニムスチンなどがあげられる。ニムスチン、ラニムスチン、マイトマイシンCは血小板減少の時期が投与21-28日目頃と遅くに出現し、遷延する場合があるので注意する。

2.症状と診断

血小板減少により出血傾向が起こる。出血傾向とは、軽い外傷やまったく外傷がないのに特発性に出血する場合、もしくは出血量や出血持続時間の増大を意味する。原疾患や合併する凝固異常により症状の程度は異なるが、概ね下記のとおりである。

・血小板数50000/μL以上では、無症状のことがほとんどである。

・血小板数30000‐50000/μLでは、外傷によっても紫斑が出ることはほとんどない。

・血小板数10000‐30000/μLでは、外傷により臓器出血の可能性がある。

・血小板数10000/μL以下では、外傷がなくても紫斑があり、特発性の臓器出血のリスクがある。血小板数5000/μL以下ではさらにリスクが高まる[31]。

3.治療

血小板輸血の目的は、血小板の量的・質的低下に基づいた出血の予防(予防的投与)と治療(治療的投与)に分けられる。ASCOの血小板輸血のガイドラインでは予防的血小板輸血を推奨している[32]。

血小板数のみで出血リスクを判断することは困難であり、出血症状、背景にある病態、侵襲的処置の有無等を勘案して総合的に判断する。

・急性白血病では10000/μLを血小板輸血の最低基準とする。新生児の場合、出血、発熱、白血球増多を伴う場合、急激な血小板減少をきたしている場合には、より早期の輸血が推奨される。

・造血幹細胞移植も、急性白血病と同じ基準とする。

・骨髄異形成症候群や再生不良性貧血などの慢性化し安定している著明な血小板減少では、出血はみられないことが多く、予防的な血小板輸血は推奨されない。

・固形腫瘍では予防的な血小板輸血が推奨されており、10000/μLを基準とするが、膀胱がんなどでアグレッシブな化学療法を行う場合や壊死性腫瘍の場合は、20000/μLで輸血を考慮する。

・外科的・観血的処置は通常、40000‐50000/μLあれば安全に施行できる。骨髄穿刺、生検など20000/μLで十分な処置もある。

ASCOのガイドライン作成時には、予防的血小板輸血は実地臨床では行われていたが、裏づけとなるエビデンスは存在しなかった。2012年、英国とオーストラリアの14施設で行われた予防的血小板輸血のランダム化比較試験の結果が報告された[33]。化学療法または造血幹細胞移植を受けている患者を対象として、朝の血小板数が10×109/L未満であった場合に、予防的血小板輸血を受ける群と受けない群に無作為に割り付けた。WHO分類グレード2‐4の出血は、予防的血小板輸血を行わない群の50%で発生したのに対し、予防的血小板輸血を行う群では43%で発生した(比率補正差8.4%;90CI1.7‐15.2;非劣性p=0.06)。すなわち、非予防投与群の予防投与群に対する非劣性は証明されなかった。予防的血小板輸血を行わない群の患者では、予防的血小板輸血を行う群の患者と比較して出血した日数が多く、出血の初回エピソードが発生するまでの期間が短かった。

Slichterらは、予防的血小板輸血の適正投与量について、ランダム化比較試験を行った。造血器悪性腫瘍または固形がんに対する造血幹細胞移植または化学療法中の血小板輸血を行う患者を、低用量群、中等用量群、高用量群(それぞれ、1.1×1011、2.2×1011、4.4×1011 platelets/体表面積m2)に分類した。出血合併症には大きな違いはなく、低用量群では輸血回数が有意に高頻度であった[34]。予防的血小板輸血の適正投与量については、さらなる検討が必要である。

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