A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
B 治療
1.治療方法
2.疾患別治療
文献

1.疫学

肝転移の原発巣として結腸・直腸がんが欧米では多く、日本では胃がんも多い。膵がん、胆管がんなど他の消化器がんも肝転移しやすい。罹患率自体が高い肺がん、乳がんでもしばしば肝転移を認める(表1)。

2.診断

肝転移の鑑別として肝細胞がん、肝内胆管がん、肝嚢胞、肝血管腫、肝膿瘍などがあげられる。既知のがん患者では、造影・非造影CTや超音波検査などの画像検査で転移と同定することが可能である。腫瘍マーカーや画像検査によって、針生検を行わず98%で診断ができたという報告もある[7]。しかし、画像で鑑別困難な場合、ステージングのために肝生検が必要となることがある。

肝局所治療を考慮するとき、より詳細なダイナミックCTや造影MRIで評価を行う。また肝転移のフォローには造影CT、超音波検査を用いる。症例によっては造影MRIによるフォローを必要とする。

1)血液検査

肝転移によりAST、ALT、LDH、ALP、γ-GTPの上昇を認めることがある。これらの値が正常値でも肝転移を認めることはしばしば経験するので、検査値だけで除外はできない。肝転移により異常値を認める症例では、治療が奏効し肝転移が縮小すればこれらの値は低下し、病状進行により肝転移が増大すればこれらの値は上昇する。総ビリルビン、直接ビリルビンは肝転移がだいぶ進行しなければ正常範囲にとどまることが多い。小さな肝転移でも、肝転移による部分的な肝内胆管閉塞や肝門部リンパ節による総胆管閉塞などがあれば、例外的に総ビリルビン、直接ビリルビン上昇を認める。

背景に慢性B型肝炎やC型肝炎などがあり、AFPやPIVKA-兇高値の場合は肝細胞がんも鑑別に考える。AFPレクチン分画(AFP-L3)は肝細胞がんに特異的である。肝細胞がん以外でもAFP産生の消化器がんではAFPが高値となり、ビタミンK欠乏やワルファリン内服中の患者ではPIVKA-兇異常高値になることに注意する。

2)超音波検査

超音波検査はCTやMRIに感度が劣り、施行者の技量に左右される。超音波検査で腺癌の肝転移は低エコーのことが多い。辺縁低エコー帯(halo)をもつ腫瘤の所見をBull’s eye signと呼び、肝転移に特徴的とされる。

3)CT

非造影CTで肝転移は不明瞭なことが多く、肝転移のスクリーニングには造影検査が必要である。アレルギー、腎不全など造影剤の禁忌がある場合は超音波検査やMRIを行う。症例によっては非造影CTでも肝転移が低吸収域となり、大まかに把握することができることもある。

造影剤を使用すると、正常な肝実質の造影効果と比較して腺癌の肝転移は造影効果が乏しく、低吸収が目立つ。動脈相、門脈相などのタイミングで経時的に撮影したダイナミックCTではより病変の検出がしやすくなる。腎がんなどでみられる多血性(hypervascular)な肝転移巣は動脈相で強く造影される。

4)MRI

肝転移はT1強調画像では低信号、T2強調画像で比較的高信号を示すことが多い。ガドリニウムなどの造影剤を使用することで転移巣がより明瞭となる。

MRIはCTと比較して小病変の感度に優れ、非造影検査でも評価が可能、ヨードアレルギー患者でも実施できるなどの利点がある。CTや超音波では過小評価されやすいびまん性肝転移の評価にも優れる。しかし、撮影時間が長く、撮影範囲が限られ肺転移などの評価が同時にできないなどの欠点があり、がんの診断がついたあとのステージングやフォロー目的では行われることが少ない。

大腸がん患者におけるメタアナリシスでは、肝転移を検出する感度は造影MRI 80.3%、造影CT 74.4%、特異度はMRI 92.5%、CT 94.9%であり、いずれも有意差は認めなかった。しかし、10 mm未満の病変に対する感度はMRI 60.2%、CT 47.3%と有意に高かった[8]。大腸がん患者で肝転移切除を予定する場合は造影MRIで評価することが多い。

通常はがん治療における原則として、遠隔転移に対する局所治療は生存期間を延長せず症状緩和が目的となる。肝転移は遠隔転移であり、これに従い局所治療の適応とはならず、化学療法が行われることが多い。ただし結腸・直腸がんなどでは肝転移の局所治療によって治癒や予後を改善できる可能性があり、特に全身状態が良好で遠隔転移が肝転移に限られている症例では局所治療も検討する。

以下に治療の選択肢について述べる。続いて肝転移の局所治療がしばしば問題となる主な疾患として大腸がん、乳がん、神経内分泌腫瘍について述べる。

1.治療方法

1)化学療法

胃がんや肺がんなど多くのがんでは肝転移の局所治療による生存期間の延長は示されていない。根治不能の転移がんとして全身化学療法の適応となる。また結腸・直腸がんでは、腫瘍縮小による肝転移の切除可能にする目的で術前化学療法を行うことがある。

2)手術

肝臓は再生能力があるため、半切除などの大きな切除を行ってもある程度の機能改善が期待できることが他の臓器と異なる。そのため症例によっては繰り返し手術を行うこともある。

切除断端陽性では局所再発が高頻度なため、完全切除が難しい場合は通常は手術適応がない。また他臓器に転移がある患者も手術適応はない。例外として結腸・直腸がんにおいては肺転移、肝転移ともに完全切除が可能な患者では手術を行うことがある。

3)ラジオ波焼灼療法(radiofrequency ablation: RFA)

局所治療の適応だが全身状態や年齢などの理由で手術がすすめられない患者で考慮される。肝転移に対するRFAの適応について定まったガイドラインはないため、適応は施設ごとに異なる。国内における肝細胞がんに対するRFAのガイドラインでは最大径3 cmで3個以下または5 cmで単発の病変が推奨されており[9]、転移性肝腫瘍でも参考にすることが多い。1 cm以上の太い血管に近い部位では血流による冷却が原因で治療が失敗する可能性がある。また横隔膜下の病変は横隔膜損傷の危険があり、肝表面に接した病変は腹腔内へ播種させる危険があるため一般的に避けることが多い。

RFAは開腹術や腹腔鏡下で行われることもあるが、国内では最も侵襲の低い経皮的に行われることが多い。RFAの治療成績は術者の技量に左右されるところもあり、どのアプローチで最も局所再発率が少ないかは十分なデータがない。

手術同様に肝外転移がある場合は原則RFAを行わないが、肝転移がQOLや予後を悪化させかねないと判断する時は症例によってRFAを行うこともある。

RFA実施後の焼灼部位内またはその周囲に腫瘍再発を認めた場合、再度RFAを含めた局所治療を検討する。画像検査によるフォローは、禁忌がなければ、造影剤を使用しCTまたはMRIを行う。RFAにより壊死に陥った範囲は造影されないため、周囲組織との対比がより明瞭になる[10]。

International Working Group on Image-Guided Tumor AblationはRFA治療後のベースラインとして1週間以内、遅くても4週間以内に画像検査をするよう推奨している。その後は3、4か月毎の画像フォローをすすめている。症例によっては早期の再治療を考慮するため、より頻回の画像検査を行うこともある[11]。

CEAなどの腫瘍マーカーが高値な症例では、RFA施行後に腫瘍マーカーの低下が得られることが多い。肝転移のみの症例では値が正常化することもしばしば経験する。このようにRFA前から腫瘍マーカーが高い症例では、RFA後のモニターに腫瘍マーカーは有効であり、腫瘍マーカーの上昇を認めたときはRFAによる局所治療の失敗や新たな転移がないか、局所と全身のスクリーニング検査を行う。

4)肝動注(hepatic intraarterial: HIA)化学療法

肝動脈を経由した局所的な化学療法で、手術やRFAなどの適応がない患者の治療選択肢になる。肝転移は主に肝動脈で栄養され、正常な肝細胞は主に門脈で栄養される。その結果、肝動脈を介して投与された抗がん剤は腫瘍を選択的に治療できると考えられる。主にフルオロウラシルが使用されるが、生存期間の延長は示されていない。

大腸がん肝転移症例におけるメタアナリシスでは、フルオロウラシル+ロイコボリンなどの全身化学療法と比較して奏効率が動注療法42.9% vs. 全身療法18.4%と優るが、生存期間中央値は15.9か月 vs. 12.4か月(HR=0.90; 95CI 0.76-1.07、p=0.24)と有意差は示されていない[12]。オキサリプラチンやイリノテカンを含む全身化学療法のレジメンの進歩を考えると、少なくとも大腸がんのファーストライン治療で肝動注単独での治療はすすめられない。

未治療の大腸がん肝転移症例での動注療法と全身療法の比較では、身体機能におけるQOLは動注療法群で良好であったという試験はあるが、既治療例に対する動注療法で腫瘍縮小効果および緩和的効果が得られた報告は症例報告に限られエビデンスが乏しい[13]。

5)肝動脈塞栓療法(transcatheter arterial embolization: TAE)、
肝動脈化学塞栓療法(transarterial chemoembolization: TACE)

TAE、TACEは主に切除不能な肝細胞がんなどの治療に用いられてきた。大腸がんなどの肝転移の局所治療として行われることもある。局所コントロールはおよそ5割程度である。全身化学療法と比較して局所コントロールは優るが、多くのがん種で生存期間の延長は示されていない。

6)放射線治療

正常肝細胞の放射線耐用線量は35 Gy程度と考えられる。これは腺癌の転移を制御するために必要な照射線量70 Gyと比べてかなり低い。そのため全脳照射のように肝全体へ30 Gy前後の照射を行った場合、肝転移に対する効果は非常に限定的と考えられ、通常行われることはない。体幹部定位放射線治療(stereotactic body radiation therapy: SBRT)は腫瘍周囲への照射を減らし毒性を抑えた照射が行えるため、多数の報告がある。ただしRFAと比べてエビデンスに乏しく、RFAの適応がない場合の治療選択肢となる。

2.疾患別治療

1)結腸・直腸がん

結腸・直腸がん患者における遠隔転移の部位として肝転移は頻度が高い。

(1)化学療法✚✚✚

肝転移患者の3分の2に他の臓器への遠隔転移を認め、この場合は全身化学療法が行われる。初回評価では切除不可能と診断された肝転移患者でも、化学療法によって腫瘍縮小を認めれば手術が可能となることもある。この術前化学療法のレジメンとしては、主に奏効率の高いFOLFOXまたはXELOX、FOLFIRIが行われている。さらにベバシズマブ、またはK-RAS wild typeではセツキシマブまたはパニツムマブを加えて奏効率の上乗せを考える。

術前化学療法を行う場合、肝転移の切除タイミングを逃さないよう画像検査はおよそ6週毎に行うことが多い。通常は化学療法終了後4週間以降に手術を行う。ベバシズマブは創傷治癒遅延など術後合併症の増加が予想され、手術の6‐8週前には中止する必要がある。

(2)手術✚✚

遠隔転移が肝転移のみの患者において、原発巣と肝転移を切除することで治癒できる可能性がある。原発巣・肝転移切除患者の5年生存率は20%以上といった報告が1990年代から多数なされてきたが、近年の報告では5年無病生存率が27%、5年生存率が47%というものもある[14]。通常の遠隔転移症例での化学療法の5年生存率は10%程度であり、良好な成績といえる。

肝転移患者の手術適応は術者の技量に左右されることもあり施設ごとに異なる。たとえ転移個数が4個以上や両葉に転移がある場合でも、予後の改善が期待されるので手術適応がないか積極的に検討する。これら手術を行う前に不要な手術を避けるため、他の臓器に遠隔転移がないかPETを行うことが有効と思われる。肝転移のある結腸・直腸がん患者でPETを行い、25%の患者で治療方法が変更となったという報告がある[15]。PET-CTの時に撮影するCTは被曝量の関係でスライスが通常よりも厚くなっており、特に小さな肺転移は見逃しうるのでPET-CTとは別に通常の胸部CTは実施する必要がある。

また肝転移以外の遠隔転移がある場合は、通常手術適応とならないが、例外として肺転移、肝転移ともに切除可能な患者や肝門部リンパ節転移を認める肝転移患者では治癒や生存期間の延長を期待して手術を検討する。

また初発時のみではなく再発患者でも、病変が肝転移のみに限られる場合では切除などの局所治療で長期生存できる可能性がある。

(3)ラジオ波焼灼療法(RFA)✚✚

結腸・直腸がんの肝転移に対するRFAについてはAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)のレビュー[16]によると、治療成績は報告により5年生存率は14‐55%、局所再発率は3.6‐60%と大きなばらつきがある。年齢や合併症等で手術を行えない症例では、手術の代替手段としてRFAを検討する。

2)乳がん

転移性乳がん患者のおよそ半分に最終的に肝転移がみられるようになる。大半の症例では病状が進行し、全身に転移が広がった状態で肝臓にも転移するため、肝転移の患者は予後不良である。

手術✚、ラジオ波焼灼療法(RFA)✚

乳がん患者では単発の肝転移はまれだが、全身状態が良好な患者に肝転移の切除術やRFAを施行したところ長期生存が得られたという症例報告もある。化学療法やホルモン療法の影響もあり、どの程度これらの局所治療が生存期間延長に寄与しているかは不明である。乳がんの単発肝転移の治療は原則全身化学療法と考えるが、年齢や全身状態によっては手術やRFAなどの局所療法を検討してもよいと思われる。

3)神経内分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍は神経内分泌細胞に由来する腫瘍で主に消化管や膵臓に発生する。ただし下垂体や甲状腺、胸腺、肺などその他の全身臓器に発生しうる。WHOの分類では悪性度により神経内分泌腫瘍 Grade 1(カルチノイド)とGrade 2(非定型カルチノイド)および神経内分泌がんGrade 3の3つに分けられる[17]。

消化管神経内分泌腫瘍と膵内分泌腫瘍患者の大部分は進行すると肝転移を認める。他にリンパ節や骨に転移しやすい。通常の胃がんや大腸がん、膵がんなどの肝転移患者と比べて神経内分泌腫瘍の患者は多発肝転移を認めていても全身状態が良好なことが多い。特に高分化型のGrade 1は進行が緩徐である。無症状で腫瘍量が少ない場合は経過観察が可能である。

膵内分泌腫瘍のみスニチニブやフルオロウラシル、ドキソルビシン、ストレプトゾシンで無増悪生存期間の延長や腫瘍縮小が報告されている。いずれも国内では適応外使用であったが、最近エベロリムスとスニチニブの適応が承認され使用可能となった。

一方で神経内分泌がんは低分化で悪性度が高く、小細胞がんに準じた化学療法を行うが予後は不良である。通常、神経内分泌がんの肝転移に対して局所治療は行わない。以下のオクトレオチド、mTOR阻害剤も神経内分泌がんには使用しない。

(1)オクトレオチド✚✚✚

octreotide LAR 30mg 筋注 28日毎[18]

神経内分泌腫瘍Grade 1、Grade 2において、下痢や紅潮などカルチノイド症候群による症状を認める場合や腫瘍量が多い場合にオクトレオチドで治療を行う。第III相ランダム化比較試験であるPROMID試験にてオクトレオチドLAR(long acting release formulation)とプラセボが比較され、無増悪期間中央値14.3か月 vs. 6.0か月と有意にオクトレオチドLARが優れていた。

オクトレオチドLARは徐効製剤であり、治療域に達するまで10‐14日間必要とする。カルチノイド症候群などの症状を抑えるため、10‐14日間はオクトレオチド皮下注用100 μgを1日3回皮下注射で併用する。

(2)mTOR阻害剤✚✚✚

everolimus 10mg 1日1回 連日[19]

オクトレオチドLARの治療歴を問わず、進行膵内分泌腫瘍で増悪を認めた患者で第III相ランダム化比較試験であるRADIANT-3試験が行われた。エベロリムスとプラセボが比較され、増悪生存期間中央値11.0か月 vs. 4.6か月とエベロリムス群で有意に良好であった。

カルチノイド症候群を認め、オクトレオチドLARで腫瘍の増悪を認めた患者で第III相ランダム化比較試験であるRADIANT-2試験が行われた。こちらの試験は原発巣として小腸(n=224)、肺(n=44)、結腸(n=28)、その他(n=132)と消化神経内分泌腫瘍の症例が多数含まれていた。オクトレオチドLAR+エベロリムスとオクトレオチドLAR+プラセボが比較された。増悪生存期間中央値16.4か月 vs. 11.3か月とエベロリムス併用群で良好であったが、ハザード比0.77(95CI 0.59-1.00)と統計学的有意差は示されなかった[20]。このような理由もあり、国内では膵内分泌腫瘍に限りエベロリムスは保険適用内で使用できる。

(3)スニチニブ✚✚✚[21]

sunitinib 37.5mg 1日1回 連日

進行または転移性の膵内分泌腫瘍患者を対象とした第III相ランダム化試験であるA6181111試験が行われた。スニチニブはプラセボと比べ、無増悪生存期間中央値を11.4か月vs. 5.5か月と有意に延長させた。国内では、進行再発または転移性の膵神経内分泌腫瘍患者を対象とした第II相試験(A6181193試験、n=12)が行われ、奏効率42%という良好な結果が得られている。

(4)手術✚

肝転移のみの患者では局所治療で治癒できる可能性があり、原発巣と肝転移の切除がしばしば検討される。肝転移切除まで行った172例の報告では、多くの症例で長期生存が得られ、10年生存率は50.4%に達した[22]。

他の臓器に転移があり、治癒が期待できない患者でも症状緩和を目的に肝転移の切除術を行うことがある。また肝移植により長期生存が得られた報告も国内を含めて複数あるが、その多くは再発しており肝移植は一般的には行われていない。保険適用外であり、肝移植を行える施設も非常に限られる。

(5)ラジオ波焼灼療法(RFA)✚、肝動脈塞栓療法(TAE)✚、肝動脈化学塞栓療法(TACE)✚

神経内分泌腫瘍の手術以外の局所治療ではTAE、TACEの報告が多い。またRFAも試されており、3 cm以下の肝転移で良好な生存期間が得られたという報告もある[23]。

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