A 診断
1.症状
2.診断
B 治療
1.手術(外科的切除)
2.体幹部定位放射線療法(stereotactic body radiotherapy: SBRT)✚
3.ラジオ波焼灼術(radiofrequency ablation: RFA)✚
4.肺転移切除後の補助療法
5.肺転移とvascular endothelial growth factor(VEGF)阻害薬
文献

肺転移症例は他臓器にも転移をきたしていることが多い。根治は難しく、長期予後を期待することはできない。治療としては、緩和と延命を目的とした化学療法を行う。しかし、肺以外に転移がなく、肺転移が単発または少数である症例の一部で、局所コントロール(主に手術)によって生存期間の延長や根治が期待できるものがある。

手術が可能であるが、合併症、年齢、performance statusが悪い、患者の希望などで手術が困難な場合に、代替の治療として放射線療法(定位放射線照射)やラジオ波焼灼術が考えられる。

1.症状

無症候性であることが多い。ステージング、フォローのために施行した画像検査で偶発的に発見されることが多い。

主な症状は咳、痛み、喀血、呼吸困難である。

臓側胸膜に腫瘍が浸潤することでまれに気胸を起こし、呼吸困難や胸痛が主訴となることがある。

2.診断

画像検査のみでみつかることが多く、適切な治療方針を立てるために鑑別疾患を考えておく必要がある。既知のがんがあり、新しく肺に病変がみつかれば多くの場合、肺転移である。しかしまれに、精査を進めていくと異なる診断となることがある。鑑別診断としては、新規の肺がん、良性病変(感染、非特異的炎症性変化、動静脈奇形、pneumoconiosesなど)が考えられるが、鑑別する特徴的な画像所見はない。

転移性の結節の一般的な特徴は、形態上、辺縁が平滑、境界明瞭であり、病変の分布は、多発性で、胸膜周辺、肺野の外側1/3にある。原発性肺がんの一般的な特徴は辺縁が不整で、単発、肺門部周辺にある。単発の腫瘤で3cm以上であれば原発性肺がんの可能性が高い。

良性なのか悪性なのかは病歴、過去の画像のレビュー、画像の特徴で鑑別することは可能であるが、原発性と転移性を鑑別することは難しい。病歴、原発巣のステージ、腫瘍マーカー、画像の特徴から総合的に判断する。経気管支的アプローチやCTガイド下生検が困難な場合や、施行しても診断に至らない場合は、切除して組織診断をすることが考えられる。

1.手術(外科的切除)✚✚

1)概論

生存期間の延長、症状緩和を前提に考え、手術は慎重に検討する必要がある。手術の前後は化学療法をできず、全身に対する治療は中止することになる。また全身麻酔後の症例では、しばしば骨髄抑制が強く出ることを経験する。肺転移切除に対する明確な適応基準はNational Comprehensive Cancer Network(NCCN)ガイドラインの大腸がん肺転移以外にはない。しかし、下記に示す基準を肺転移症例に対する手術の適応基準と考えてよいであろう
[1, 2]。

(1)肺転移は術前検査から完全切除可能と判断される。

(2)手術に耐えることのできる心肺機能がある。

(3)肺切除が技術的に可能である。

(4)原発巣がコントロールされている(コントロールの明確な基準はない)。

(5)他の臓器に転移がない。もし他に転移があるのであれば、手術を含む治療手段で治療可能であるか判断する必要がある。PET-CTも利用して、疑わしい部位を徹底的に考察する。

(6)原発性肺がんの可能性は低い。原発性肺がんと肺転移では、リンパ節郭清の必要性、術式が異なる。

(7)症状を他の治療方法では治療できない。

肺切除後の予後因子としては、完全切除ができたどうか、無増悪期間、転移の個数、リンパ節転移がある。しかし予後因子が悪いからといって、手術の禁忌とはならない[3]。

大腸がんでは、肺転移以外に肝転移があっても切除の禁忌にはならない。肺以外に転移がある症例でも、局所コントロール可能であるならば切除を考慮してもよい[4]。

手術のタイミングに関しても考える必要がある。新規の病変が続々と出現してくることがあり、肺転移がみつかり6‐8週間CTで経過をみて、新規の肺病変や肺外病変が出てこないようであれば手術を考慮する。

2)術前検査

(1)CT

スクリーニング検査でとられたCTに追加して、ハイレゾリューションヘリカルCT(HR-CT)を追加することが多い。HR-CTは2‐3mm以上の病変を検出することができ、HR-CTを追加することで20‐25%の新規病変がみつかるが、特異度は低下する[4, 5]。縦隔リンパ節に転移があれば切除の適応はない。もしCTで縦隔リンパ節腫大以外は手術適応がある症例があれば、縦隔鏡や内視鏡的エコーガイド下針生検を行い、組織診断を試みるべきである。

(2)PET-CT

PETを行うことで肺外病変を検索し、必要のない手術を避ける。1cm以下の病変は検出できず、PETの集積によって良性・悪性の鑑別はできないが、骨転移などの新規病変がみつかることがある[6]。PETの結果をもとに、最初はわからなかった骨病変(破骨、造骨)、軟部組織病変、腹腔内リンパ節病変、甲状腺病変などをCT上でも認める経験があった。PETの結果によって手術適応が変わるわけではないが、肺外で集積があればその原因を考える必要がある。肺外病変があった際には手術適応はいっそう厳しいものとなる。肺外病変も局所コントロール可能な際には肺切除を考慮してもよいかもしれないが、慎重な検討を要する。

CTに追加してPETを行うことの意義は軟部肉腫の肺転移に関しては不明であり、必ずしも行う必要はない。

(3)脳造影MRI

脳転移があれば肺切除の適応はないため、術前に必ず脳造影MRIを行う(脳転移に対する造影MRIとCTの比較は本章「1.脳転移」を参照)。

(4)組織検査

手術適応が微妙な症例や、肺切除が第一選択ではない疾患(胚細胞腫瘍やリンパ腫)の可能性がある症例では、CTガイド下針生検を行い組織診断に努める。1cm以下の病変ではCTガイド下生検は難しく、胸腔鏡下肺葉・区域切除術(video-assisted thoracoscopic surgery: VATS)もよい選択肢である。

(5)気管支鏡

CT上、中枢性病変があるもの、気道狭窄症状があるもの、気道内腔に浸潤傾向がある大腸がん、乳がん、腎がんでは気管支鏡を考慮する[7]。

3)効果

肺切除後の生存期間は、再発までの期間、転移巣の数、切除範囲と関係している。原発巣ごとに有効性は異なる[8]。

(1)軟部肉腫

肺転移切除を行うことで、長期生存が可能となる症例がある。肺転移出現までの期間が短い、病変が大きい(2cm以上)、複数の転移がある場合は長期生存が困難な可能性があり、慎重に検討する必要がある[9, 10]。

(2)直腸・大腸がん

転移個数が少数、術前CEAが正常、リンパ節転移なし、診断時には肺転移がなく時間が経過してから出てくる症例では、長期予後を示す可能性があり、肺転移切除を考慮する。肺切除で根治する症例もなかにはある[11]。

(3)腎がん

腎がんの肺転移切除後に長期生存する症例がある。しかし、多発性の転移、リンパ節転移、短い無病期間、術前の低い肺活量のある症例では、肺切除による生存期間の延長を期待できない可能性があり、慎重に検討しなければならない[12]。

(4)骨肉腫

転移をすべて切除できるなら、長期生存が可能となる可能性がある。転移を切除できない場合は、長期生存は難しい[13]。

(5)胚細胞腫瘍

化学療法が治療の中心である。手術が中心となることはない。腫瘍マーカーが正常化し、画像上の病変が残っている際に肺切除をする。

(6)婦人科がん、乳がん、胃がん、頭頸部がん

肺切除の適応となる症例では、生存期間の延長を示唆する報告がある。

(7)悪性黒色腫、絨毛がん

症状緩和を目的とする場合は行ってもよいかもしれない。

2.体幹部定位放射線療法(stereotactic body radiotherapy:SBRT)✚

1)概論

定位放射線照射(stereotactic radiotherapy:SRT)、定位放射線外科照射(stereotactic radiosurgery:SRS)は、脳転移や眼内転移、頭蓋転移に対して約30年間施行されてきた。ここでの臨床経験をもとに、1990年代に体幹部腫瘍に応用されたものが体幹部定位放射線療法(stereotactic body radiotherapy:SBRT)である。しかし体幹部腫瘍は、固定の困難さ、特に肺腫瘍における呼吸性変動や不均一性の補正という難題があり、新しい照射方法や治療計画法が模索されている。SBRTは体幹部の限局した病変に対して、多方向から照射する技術と照射する放射線を病変に正確に照準する技術の両者を満たすものである。従来の放射線治療よりも大線量を短期間に照射することで局所制御の向上と周囲臓器への有害事象の低減を目的とした治療方法である[14]。

体幹部定位照射に用いる分割法に関しては、エビデンスに基づいた推奨線量、推奨分割法は現在のところ存在しないが、BED10(biologically effective dose,α/β=10Gy)で100Gy以上の線量を2週間以内で照射することをひとつの目安と考えればよい。具体的には10Gy×5‐6回、12Gy×4‐5回などが考えられる。

通常CTの情報をもとに治療計画を立てるが、正常組織との鑑別が困難である際はPET-CT、MRIを含め総合的に判断する。SBRT後一定期間は経過観察をする必要がある。

2)適応

明確な適応の基準はない。現在までに施行された臨床試験をもとに考えると、少数(5個以下)の4‐7cm以下の肺転移で局所制御の可能性はあるが、合併症や年齢などから手術困難な症例が適応の候補となる。しかし十分なエビデンスが確立されておらず、局所コントロールの第一選択とはならな
[15]。

同一の姿勢を保持できることが必須である。

3)禁忌

(1)絶対禁忌

妊娠中の患者は絶対禁忌である。

(2)相対的禁忌

[1]当該部位への放射線治療の既往がある。

[2])重篤な間質性肺炎、肺線維症がある。

[3])姿勢を保持することができない。

4)効果

最大径7cmの肺転移3個以下の症例38人に対して48‐60Gy/3回のSBRTを施行したところ、評価した200病変の1年後、2年後の局所制御率は100%、96%であった[16]。

肺転移5個以下の症例で、評価した103病変の局所制御率は87%であり、同様の結果が得られた[17]。定位放射線療法は手術と比較して、局所コントロールに関して同等である可能性が示唆されるが、さらなるエビデンスの構築が必要と考えられる。

5)合併症

高線量を標的病変に照射するが、周囲の正常組織にも組織障害が出てしまう。原発性肺がん症例に比べ肺転移症例は呼吸機能が比較的保持されていること、末梢側に病変が位置することが多いことから重篤な毒性は起こりにくいと考えられている。

(1)肋骨骨折、胸膜炎

原発性肺がんで末梢側の胸壁に近い病変に照射した際に比較的多いと報告されている[18]。肺転移症例でのまとまった報告はないが、末梢側に病変が多いことから予測される合併症のひとつである。

(2)放射性肺臓炎

SBRT後一定期間は経過観察をする必要がある。放射性肺臓炎は、SBRT終了後2‐6か月目に出現することが多いので、注意深い経過観察が必要である。症状では呼吸困難、咳、発熱、バイタルサインでは頻脈、低酸素血症に注意し、適宜画像検査を行う。症状が出現するのは20‐30%であるといわれており、治療を要する。無症候性で、画像上のみの変化であれば通常治療は要さない。

(3)その他

倦怠感、筋肉痛、胸水があるが重篤なものは報告されていない。

3.ラジオ波焼灼術(radiofrequency ablation:RFA)✚

1)概論

熱エネルギーを用いて局所の組織破壊を行う。治療対象の病変を画像ガイド下で試験穿刺する。試験穿刺針に沿って、先端に電極の付いたRFA針を穿刺する。電極周囲を450‐500kHzの高周波(ラジオ波)により50‐100℃まで誘電加熱し、がんを凝固壊死させる。熱伝導率の低い空気に囲まれた肺腫瘍では、発生した熱が局所に留まり周囲実質への影響が限局的でRFAに適していると考えられている[19]。

2)適応

下記の基準がある[20]。

・病変が5個以下である。

・大きさが5cm以下である。

・増殖スピードが遅い。

完全に病変を焼ききることができない時も症状(胸痛、呼吸困難、咳、血痰)を緩和できる可能性があるので、5cm以上に関しては個々の症例で適応を検討する。

リンパ節転移のある症例は化学療法をベースにして、放射線療法を適宜組み合わせて治療する。リンパ節転移は化学療法でコントロールできているが、肺病変のみコントロールできない場合にはRFAを考慮してもよい。

3)禁忌

凝固異常のある症例は禁忌である。performance statusの悪い症例や、大きさが5cm以上の症例は相対的禁忌であり、肺線維症や慢性閉塞性肺疾患のある患者、肺切除後の患者、ペースメーカー挿入後、除細動器挿入後の患者は注意が必要である。

4)効果

大腸がんでの報告が最も多いが、他のがんに対しても有効であることが予想される。148例(肺転移140例、肺がん8例)に対してRFAを行い、完全奏効(CR)26%、部分奏効(PR)20%、安定(SD)39%が得られた。140例のうち108例は大腸がんからの転移であったが、32例に関しては他のがんが含まれていた[21]。

5)合併症

重篤な合併症はほぼなく、胸膜播種を起こしてしまうことも少ない。治療関連の死亡は1%以下である[22]。適応の判断と術者の経験が、合併症の頻度を下げる重要な因子である。

30‐40%の症例で気胸を起こすが、そのうち胸腔穿刺や胸腔ドレーン留置が必要となるのは約35%(全体の10%程度)である。その他の合併症では発熱、胸膜炎、反応性胸水貯留、1‐2週間程度継続する褐色痰を伴う咳が報告されている。

6)治療後のフォロー

治療中に、病変部位は変性し始め、すりガラス様陰影に囲まれた空洞病変(ハローサイン)が認められる。次に肥厚した壁を有する空洞となる[23]。治療後1‐3か月経過すると結節または浸潤影となり治療前よりも大きくなる。病変の進行との鑑別を要する[24]。これには造影CTでの造影効果やPET-CTでの集積を利用する。3か月経過すると病変は通常治療前に比較して小さくなる。大きくなってくるようであれば、病勢の進行である。

4.肺転移切除後の補助療法

乳がん、大腸がん、骨肉腫、胚細胞腫瘍、絨毛がんに関する補助療法の示唆はあるが、他のがん種に関しては補助療法を行わず、経過観察が適切である。画像検査の間隔のコンセンサスはないが、3‐4か月に1回の画像検査が適切ではないかと考えられる。再発があれば、治療方針を決定する。

1)乳がん

局所療法後に化学療法や内分泌療法が試されているが、局所の再発期間の延長や生存期間の延長に関する確固たるエビデンスはない[25, 26]。肺転移に対して局所療法を行った後に補助療法を行うかは、有効と考えられる化学療法のレジメンの毒性、患者の状態、転移までの期間などを総合的に考え、慎重に判断する必要がある。病変がないのであれば、経過観察も妥当な選択である。

2)大腸がん

肺切除後の化学療法によって生存期間を延長するという強いエビデンスはない。

NCCNガイドラインでは肺転移切除後に半年間のオキサリプラチンまたはイリノテカンを含んだレジメンをすすめている。StageII、IIIの大腸がんの補助療法はオキサリプラチンベースが標準レジメンであることから、FOLFOXを中心としたレジメンがよいのではないかと考えられる。

3)骨肉腫

切除のみが根治の可能性をもたらす。術前・術後にG-CSFを使用したインテンシブな化学療法を行う。詳細は第III章「12.骨腫瘍軟部腫瘍」を参照していただきたい。

4)軟部肉腫

軟部肉腫には様々な疾患があり、それぞれ腫瘍生物学的特徴はまったく異なり、化学療法に比較的感受性のあるものからないものまで様々である。補助療法の有効性は不明な点が多い。ランダム化比較試験はなく、有効であるとする報告もあるが、有効ではないとする報告もある[27, 28]。明確なエビデンスはないので、患者の年齢、合併症、患者の意思、組織を総合的に考える。軟部肉腫は組織によって化学療法の感受性が異なり、補助療法を考える時に重要である。横紋筋肉腫であればやや積極的に補助療法を考えてもよ
い[29]。NCCNガイドラインでは特別な示唆はないが、“resection of pulmonary metastases with or without chemotherapy”と記載されており、補助療法を行ってもまったくの間違いではないと考えられる。

術前療法に関してはまったくエビデンスはない。初診時に転移がある場合、どれほどの病勢かわからない時はまず全身療法から開始し、6‐8週間後に画像評価を行い、切除の検討をするという選択肢もある。これは、化学療法に抵抗性で進展の速い場合は、手術の意義は薄く、無用な手術を避けることを目的とする。

5)胚細胞腫瘍

シスプラチンを含んだ標準的な治療終了後に、腫瘤が残存していれば切除を行う。壊死細胞のみであれば追加の化学療法は必要ないが、バイアブルな細胞がある場合は2サイクル化学療法を追加する。

6)絨毛がん

肺転移への第一選択は化学療法であるが、化学療法後も残存している時は肺切除を行う。下記の条件を満たす時に楔状切除術を行う[30, 31]。

・他に転移がない。PETを行う。

・肺転移は片側の肺のみである。

・子宮に異常がない。

・尿中のβ-hCGが1000mIU/mL以下、血中のβ-hCGが1500mIU/mL以下である。

術後に化学療法を追加し、微細な残存病変をなくすように努める。

5.肺転移とvascular endothelial growth factor(VEGF)阻害薬

vascular endothelial growth factor(VEGF)阻害薬の注意すべき副作用のひとつに出血がある。肺転移例に使用する際には、喀血のリスクを考え治療する必要がある。

サイズの大きな、肺門部の肺がん、特に扁平上皮癌で喀血の可能性があるが、肺転移での喀血のリスクは低い。

ベバシズマブを使用した際、喀血・血痰は肺扁平上皮癌で31%、肺非扁平上皮癌で2.3%という報告がある[32]。肺転移例でのデータはないが、2.5mL以上の血痰がある場合はベバシズマブの使用は控えたほうがよいであろう。

スニチニブやソラフェニブを非小細胞肺がんに使用した際に出血が報告されている[33, 34]。しかし、他の腫瘍では喀血は報告されていない。腎がんや肝細胞がんの肺転移例では、使用は可能であるが、腎がんは易出血性であり、肝細胞がんは肝硬変による凝固異常をきたしていることも多いので、十分に注意して投与する必要がある。

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