A 疫学・診断
1.疫学・リスク因子
2.予防
3.診断
4.病気分類、病理分類
B 治療
1.Stage IB、II
2.Stage III、IVA
3.Stage IVB
4.再発がん
文献

1.疫学・リスク因子

日本において子宮頸がんは、婦人科悪性腫瘍のなかで最も罹患率が高いがんである。2005年の罹患数は1万6422人、2009年の死亡数は2519人である[1]。ヒトパピローマウイルス(human papilloma virus: HPV)の持続感染による疾患であるという概念が確立されつつある。性行為を通じたHPVの感染(ほぼすべての女性が何らかのHPVに感染するとされる)、感染の持続(感染が持続するのは10%以下)、前がん病変(感染から通常5-10年かかる)、浸潤がんへの進行(感染から10年以上かかる)というプロセスを経て発症する。

2.予防

HPVは性交渉により感染するため、他のがんと比べ発症する年代が若い世代にも及び、20代で発症するケースもある。よって20代からの定期検診は有効である。また性交渉の際コンドームを使用することもある程度予防につながる。HPVに感染してから異形成(前癌病変)を経て子宮頸がんを発症するまで平均十数年以上の長期間を要するが、異形成は細胞診とHPV検査の併用による検診でほぼ確実に発見することが可能である。異形成は外科的治療でほぼ完治する。このため、子宮頸がんは定期的な検診受診で予防が可能といわれている。

HPV感染予防のためのワクチンが開発されている。HPV 6・11・16・18型に対する4価のワクチンであるガーダシル®と、16・18型に対する2価のワクチンであるサーバリックス®が日本で承認されている。ガーダシル®については、1万2000人の15-26歳女性を対象としたプラセボ対照臨床比較試験で98%のHPV感染予防率を示した[75]。ガーダシル®は4価ワクチンであり、子宮頸がんのみならず尖圭コンジローマの発症予防にも有効である。サーバリックス®については、1万8000人の15-25歳女性を対象としたプラセボ対照臨床比較試験で、前癌病変または上皮内癌の発症予防率93%と高い頸がん発症の予防効果を示した[76]。

サーバリックス® ✚✚✚[76]

対象:10歳以上女性

0.5mL/回 3回:初回、1か月後、6か月後 筋肉内注射

ガーダシル® ✚✚✚[75]

対象:9歳以上女性

0.5mL/回 3回:初回、2か月後、6か月後 筋肉内注射

3.診断

1)スクリーニング

子宮頸部細胞診はスクリーニング法として非常に有用である。感度約80%、特異度90%以上、陽性的中度75-95%、陰性的中度は99.8%である。U.S. Preventive Service Task Force (USPSTF)による推奨では、21-65歳女性を対象に、3年に1回のスクリーニングを推奨している[77]。浸潤がんになるほど感度が低下するため、臨床症状がみられる場合には理学所見を併せて判断する必要がある。

2)臨床症状

不正性器出血、性交後出血、異常帯下など。進行すると、水腎症に伴う腰背部痛、膀胱浸潤に伴う血尿、直腸浸潤に伴う血便などが出現する。

3)画像診断

CT、MRI、超音波検査がステージングに有用である。ただし、子宮頸がんは発展途上国で多い疾患のため、FIGOステージングにおいては内診、膀胱鏡、子宮鏡、経静脈的尿路造影のみで行うことになっている。

4)検体検査

腫瘍マーカーはSCC、シフラ、CEAなどが用いられるが、腫瘍の存在診断、治療効果判定、増悪の診断ともに腫瘍マーカー単独での有用性は示されていない。

確定診断は生検(コルポスコピー下、診断的円錐切除術)で行われる。

4.病期分類、病理分類

1)病期分類(ステージング)(FIGO 1994、日本産婦人科学会 1997)

Stage 0:上皮内癌

Stage I:がんが子宮頸部に限局するもの(体部浸潤の有無は考慮しない)

 IA:組織学的にのみ診断できる浸潤がん

  IA1:間質浸潤の深さが3 mm以内で、縦軸方向の広がりが7 mmを超えない

  IA2:間質浸潤の深さが3 mm-5 mmで、縦軸方向の広がりが7 mmを超えない

 IB:肉眼的に明らかな病巣を有するか、組織学的にIA期を超えるもの

  IB1:病巣が4 cm以内

  IB2:病巣が4 cm以上

Stage II:がんが頸部を超えて広がっているが、骨盤腔または腟壁下13には達しないもの

 IIA:腟部浸潤が認められるが、子宮傍組織浸潤は認められない

 IIB:子宮傍組織浸潤を認める

Stage III:がん浸潤が骨盤壁まで達する、もしくは腟壁浸潤が下13に達するもの

 IIIA:腟壁浸潤は下13に達するが、子宮傍組織浸潤は骨盤壁に達しないもの

 IIIB:子宮傍組織浸潤が骨盤壁に達するか、明らかな水腎症、無機能腎を認めるもの

Stage IV:がんが小骨盤を超えて広がるか、膀胱、直腸の粘膜を侵すもの

 IVA:膀胱、直腸の粘膜への直接浸潤があるもの

 IVB:小骨盤腔を超えて他部位へ広がるもの

2)病理組織分類

扁平上皮癌:80%

腺癌:15%

腺扁平上皮癌:3-5%

その他:小細胞癌など

子宮頸がんでは、手術療法、放射線療法が治療の中心となり、化学療法の適応は限られる。

病期ごとの治療概略を以下に示す。

Stage 0:子宮頸部円錐切除術または単純子宮全摘出術
Stage IA:準広汎子宮全摘出術
Stage IB、II:広汎子宮全摘出術±放射線療法または同時化学放射線療法
Stage III、IVA:同時化学放射線療法
Stage IVB:緩和療法または全身化学療法

1.Stage IB、II

日本では広汎子宮全摘出術が推奨されるが、欧米では根治的放射線療法が無病生存期間や全生存期間において手術療法と差がないとのエビデンス[78]から、手術療法と放射線療法は並列した選択肢としている。これは、日本と欧米との手術法の違い、歴史的な背景による。このように手術主体の日本においては、腫瘍径の大きいStage IB-IIに対して、手術の根治性、安全性の観点から術前化学療法の有用性が検討されてきたが、現時点では予後改善効果は示されていない。まず、術前化学療法+手術療法と放射線療法との比較では、5年生存率および5年無増悪生存率についてハザード比0.65、0.68と、術前化学療法+手術療法が優れるというメタアナリシスがあるが[79]、術前化学療法+手術と手術単独療法の比較としては、JCOG0102試験においてbulky I/II期に対する術前BOMP療法+手術と手術単独の第III相比較試験が行われ、中間解析の段階で全生存期間において術前治療群が劣り、中止となった。この試験の問題点として、用いられた化学療法であるBOMP療法の奏効率が低かったこと、術前化学療法を4サイクル課していたのが長かったことがあげられる。また、GOG141試験において、Stage IBに対する術前シスプラチン+ビンクリスチン療法を行う群と行わない群とを比較した第III相比較試験が行われたが、両群に差を認めず、術前化学療法の有用性は示されなかった[80]。このように、術前化学療法の有用性は確立していない。また、術前化学療法としてはシスプラチンを含む2剤もしくは3剤の併用療法が用いられているが、レジメンについてのコンセンサスは得られていない。2007年よりJGOG1065試験において術前イリノテカン+ネダプラチン療法+手術療法の第II相試験が行われており、2009年7月にて最終追跡調査終了となった。試験結果が待たれる。

術後骨盤リンパ節転移を有する場合、術後補助療法が推奨される。術後補助療法として全骨盤照射がこれまで行われてきたが、近年、術後補助療法として同時化学放射線療法(concurrent chemoradiotherapy: CCRT)の有効性を示す臨床試験が報告された。この試験では、広範子宮全摘出術が施行されたStage IA2、IB、IIAで骨盤リンパ節転移陽性あるいは子宮傍組織浸潤陽性、あるいは断端陽性が確認された268例を対象とし、全骨盤照射とCCRT(全骨盤照射とシスプラチン+フルオロウラシル)を比較した。CCRT群は放射線単独群に比較して全生存期間、無増悪生存期間いずれも予後を改善するとの結果が得られた[81]。

同時化学放射線療法 ✚✚✚[81]

全骨盤照射 49.3 Gy/29 fr

FP療法(放射線照射1日目より同時に開始)

 cisplatin 70 mg/m2 静注 day1

 fluorouracil 1000 mg/m2 持続静注 day1-4

 3週毎 4サイクル

2.Stage III、IVA

同時化学放射線療法(CCRT)が推奨される。これまでに多くの大規模ランダム化比較試験[82, 83, 84, 85, 86]、メタアナリシス[87]が行われ、CCRTが無増悪生存期間、全生存期間を延長し、局所再発率、遠隔転移再発率を低下させることが示された。これらのエビデンスはbulky IB期よりIVA期までを対象にしているものが多く、したがってガイドラインではStage IIBあるいは腫瘍径が4 cmを超えるようなStage IBにもCCRTが考慮されると記載している。化学療法のレジメンはシスプラチンを含むレジメンが推奨される。これまでにシスプラチン単剤、シスプラチンとフルオロウラシルの併用などが試みられたが、GOG120試験ではシスプラチン単剤(40 mg/m2週1回6サイクル)とシスプラチン+フルオロウラシル+ハイドロキシウレア(シスプラチン50 mg/m2+フルオロウラシル4 g/m2/96時間4週毎2サイクル+ハイドロキシウレア2 g/m2週2回 経口 6週間)を比較したところ、両群で長期予後に差がなく血液毒性が併用群で有意に高頻度であったことから、シスプラチン単剤が標準治療と考えられている。

化学放射線療法 ✚✚✚[83]

cisplatin 40 mg/m2 静注 day1,8,15,22,29,36

放射線療法 全骨盤照射 45-50.4 Gy(1.8-2 Gy/回)

腔内照射(高線量率) 12-24 Gy(2-4回分割)

3.Stage IVB

孤発性の遠隔転移を認めるものから、全身転移を認め根治の望めないものまで含まれる。前者に対しては全身化学療法や転移病巣の手術療法、放射線療法が行われる。ただし、遠隔転移をきたした場合には根治は難しく、治療は化学療法による全身療法が選択される。全身状態との兼ね合いから緩和医療を検討することも必要である。

4.再発がん

再発部位(局所再発か遠隔再発か)、前治療としての放射線療法の有無、年齢、全身状態により治療戦略が異なる。

術後の骨盤内再発で放射線治療が施行されていない場合には、放射線療法により約40%の5年生存率が得られる[88]。また、化学放射線療法[89, 90]も試みられ、放射線療法と同等の効果が示されているが、直接比較した臨床試験はない。放射線療法後の骨盤内再発に対しては、追加照射が困難なことから切除可能なら骨盤内除臓術、広汎子宮全摘出術などの手術療法を行うが、手術関連死が3-5%と高く[91]、適応症例の検討が必要である。切除不能の場合は化学療法が考慮されるが、放射線療法後の化学療法は効きにくい[92]とされており、緩和医療を選択することも視野にいれる必要がある。

骨盤外再発については、孤立性転移であれば切除可能なら切除が、切除不可能なら局所に対する放射線療法、同時化学放射線療法が行われる。多発転移をきたした場合は、全身状態が良好で臓器機能が保たれている場合には全身化学療法が推奨される。ただし、化学療法が全生存期間の延長に寄与しているかは証明されておらず、おもな目的は症状緩和、QOL向上である。

レジメンはシスプラチンを中心とした単剤または2剤併用療法が推奨される[93]。シスプラチン単剤で20-30%の奏効率を示す一方、併用療法の研究もなされ、シスプラチン+パクリタキセル併用療法(TP療法)がシスプラチン単剤療法に比較して奏効率(36%vs. 19%)、無増悪生存期間(4.8か月vs. 2.8か月)において良好であり、加えてQOL低下がなく治療関連死に至る有害事象もなかった[94]。また、GOG204試験においてTP療法に対しシスプラチン+ビノレルビン療法、シスプラチン+ゲムシタビン療法、シスプラチン+トポテカン療法の4群を比較した臨床試験が行われたが、全生存期間において4群間に有意差を認めず、奏効率、無増悪生存率、全生存期間いずれにおいてもTP療法が優れる傾向にあった[95]。以上から、現在ではTP療法が標準治療とされている。その他、シスプラチン+トポテカン療法[96]、カルボプラチン+パクリタキセル療法[97]なども良好な成績を示している。特に、カルボプラチン+パクリタキセル療法(TC療法)については、2012年ASCO annual meetingにおいて、JCOG0505試験としてTC療法とTP療法を比較する第III相比較試験が発表され、TC療法の非劣性が証明された[98]。今後、TC療法が標準治療となる可能性が高い。

さらに、GOG240試験において、化学療法にベバシズマブを上乗せすることの有効性、また非プラチナ系併用化学療法であるパクリタキセル+トポテカン療法の有効性を検討する第3相臨床試験が行われた。パクリタキセル+トポテカン療法は従来のTP療法に対して優越性を証明することができなかったが、化学療法にベバシズマブを上乗せすることにより、無増悪生存期間、全生存期間のいずれも改善することが示された[[99]。この結果から、今後はTP療法+ベバシズマブ療法が進行再発子宮頸がんの標準治療となる可能性がある。ただし、現時点では、本邦において子宮頸がんに対するベバシズマブの保険適用はない。


TP療法 ✚✚✚[94]

paclitaxel 135 mg/m2 24時間持続点滴 day1

cisplatin 50 mg/m2 1-2時間静注 day2

3週毎 6サイクル

TC療法 ✚✚✚[98]

paclitaxel 175 mg/m2 3時間静注 day1

carboplatin AUC 5 1時間静注 day1

3週毎 6サイクル

cisplatin+topotecan療法 ✚✚✚[96]

topotecan 0.75 mg/m2 30分静注 day1,2,3

cisplatin 50 mg/m2 1-2時間静注 day1

3週毎 6サイクル

TP+bevacizumab療法 ✚✚✚[99]

paclitaxel 135mg/m2 24時間持続点滴 もしくは175mg/m2 3時間静注 day1

cisplatin 50mg/m2 1-2時間静注 day1

bevacizumab 15mg/kg day1

3週毎


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