2002.12.19

カルシトニン遺伝子KOマウスで骨量が増加

 カルシトニンをコードする遺伝子をノックアウトしたマウスで、意外なことに骨量が増えることがわかった。カルシトニンは、骨量の減少(骨吸収)を妨げるホルモンで、わが国では20年以上前から誘導体が骨粗鬆症の治療に使われている。カルシトニンがなければ、当然骨量は減ると考えられていただけに、今回の結果は大きな驚きを持って迎えられそうだ。研究結果は、Journal of Clinical Investigation誌12月15日号に掲載された。

 骨の新陳代謝は、古い骨の除去(骨吸収)と新しい骨の産生(骨形成)との微妙なバランスの上に成り立っている。女性が閉経を迎えると骨量が減るのは、このバランスが大きく骨吸収側に傾くためだ。カルシトニンは骨吸収を抑制するホルモンで、カルシトニンの補充は、閉経後女性の骨量維持に役立つことがわかっている。

 カルシトニンをコードする遺伝子はCT/CGRPと呼ばれており、この遺伝子からは、カルシトニンのほか、カルシトニン関連ペプチドα(CGRPα)というペプチドも読み出される。CGRPαの作用にはまだ解明されていない点が多いが、少なくとも骨形成を促進する作用はあると考えられている。

 米国Texas大学M. D. Anderson癌センターのAna O. Hoff氏らは、このCT/CGRP遺伝子を働かなくしたノックアウト・マウスを作製。成長に従って骨量がどのように変わるかを調べた。このマウスは、カルシトニンとCGRPαの両者を産生しないため、「骨量は変わらないか、減るのではないか」とHoff氏らは考えた。もしかしたら、産まれたノックアウト・マウスは骨が弱く、無事に育たないかもしれないとの予想もあった。

 ところが、産まれた時の骨格などの発達状況に、野生型マウスとの違いはまったくなく、成長に従って骨量が野生型マウスより増加することが判明。3カ月後の骨量は野生型マウスの2倍になった。このノックアウト・マウスでは、骨形成が亢進しており、甲状腺ホルモンへの反応性も野生型マウスより高かった。

 さらに、卵巣を除去して人為的に閉経状況を作り出してやると、野生型マウスでは骨量が2カ月でおよそ3分の1減少。一方のCT/CGRP遺伝子をノックアウトしたマウスでは、骨形成がますます亢進し、骨量が維持されることが明らかになった。

 今回得られた結果は、CT/CGRP遺伝子が、おそらく骨形成を抑制する作用を持つ“第3の蛋白”を状況に応じて発現する可能性を示唆するもの。カルシトニンやCGRPαに、従来知られている以外の作用がある可能性もある。研究グループは、CT/CGRP遺伝子産物に対する拮抗薬が、新たな骨粗鬆症治療薬の候補物質になり得るのではと考察している。

 この論文のタイトルは、「Increased bone mass is an unexpected phenotype associated with deletion of the calcitonin gene」。現在、全文をこちらで閲読できる(リンク先の運営次第で変更になることがあります。ご了承下さい)。

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