厳格な降圧がもたらす脳・心保護への影響
ミカルディスの大規模臨床試験ONTARGETとPRoFESS

現在、ミカルディスを用いた大規模臨床試験として、心血管イベントの高リスク患者を対象に心血管イベントリスクを検討するONTARGETプログラム、脳卒中既往患者を対象に脳卒中再発リスクを検討するPRoFESS試験が進行中である。ミカルディスはAT1受容体遮断作用に加えて、PPARγ活性化作用を有することから、臓器保護に好影響をもたらすと考えられる。今回、循環器専門医である島田和幸氏、レニン-アンジオテンシン系（RAS）研究の第一人者である堀内正嗣氏をお招きし、ONTARGETプログラム、PRoFESS試験への期待についてお話いただいた。

島田　和幸　氏
自治医科大学循環器内科教授
 

堀内　正嗣　氏
愛媛大学大学院医学系研究科
分子心血管生物・薬理学教授

 

ARBの心保護効果とACE阻害薬との併用による相乗効果の可能性

【島田】

ミカルディスは、AT1受容体に対する解離半減期が長く、血中半減期も長いことから、長時間にわたり強力かつ安定して降圧効果を発揮すると考えられます。海外で行われた他のARBとの無作為化比較対照試験では、ミカルディスの降圧効果は服用後18時間以降においても持続し、ミカルディス群の血圧値は対照群に比べて有意に低くコントロールされていることが示されました（図1）。また最近では、ミカルディスはAT1受容体遮断作用に加えて、PPARγ活性化作用を有することが明らかにされました。このことからミカルディスは、血圧を強力に低下させるだけでなく、インスリン抵抗性や炎症、酸化ストレスなどにも好影響を及ぼすと考えられます。
　現在、ミカルディスの大規模臨床試験ONTARGETプログラムが進行中です。この試験では、心血管イベントの高リスク患者3万例以上を対象に、ミカルディスとACE阻害薬の単独投与、さらには両者の併用投与時の心血管イベント発症抑制への影響が検討されています。

 
　図1　ミカルディスの収縮期血圧降下度(MICADO試験)
【堀内】

ARBとACE阻害薬の臨床効果は同じなのか、あるいは違うとしたら何がどの程度違うのか、また、両者を併用するとどのようなベネフィットが得られるのかは、RAS研究に携わるものとして大きな関心事です。それが3万例を超える規模で初めて検討されるわけですから、ONTARGETプログラムの結果は非常に楽しみです。

 

ミカルディスの脳卒中発生抑制に及ぼす影響

 
【堀内】

LIFE試験とMOSES試験では、ARBはそれぞれの対照薬であったβ遮断薬やCa拮抗薬と比較して、脳卒中の発症を有意に抑制しました。この背景には、ARBの有用性だけでなく、対象患者が保有する動脈硬化性危険因子の変化が影響を及ぼしていた可能性も考えられます。
アポEノックアウトマウスを用いた検討では、テルミサルタンの投与によって動脈硬化の進行が抑制され（図2）、中大脳動脈閉塞24時間後の脳梗塞領域には縮小が認められました。また、テルミサルタン群では梗塞周辺部の血流は通常食群と同レベルに維持されること、活性酸素の産生が低下することが示されました。

 
　図2　ApoEノックアウトマウスの近位大動脈脂質沈着に及ぼすテルミサルタンの影響
 

ミカルディスの脳卒中再発予防への影響を検討：PRoFESS試験

 
【堀内】

PRoFESS試験は、脳卒中既往患者20,333例を対象にミカルディスが脳卒中再発に及ぼす影響をプラセボと比較検討する大規模臨床試験です。日本を含む世界35ヵ国、695施設が参加しています。

 
【島田】

ONTARGETプログラムやPRoFESS試験では、危険因子の集積から心血管死に至る連続的な流れにミカルディスがどのような影響を及ぼすかが検討されています。

 
【堀内】

最近では臓器障害を抑制するためには、酸化ストレスや炎症を抑制することが非常に重要であることが明らかになってきました。ミカルディスはPPARγ活性に影響を及ぼしますから、インスリン抵抗性への影響、糖尿病の新規発症への影響だけでなく、代謝全体へ影響を及ぼす可能性があります。それが心血管イベントや脳卒中再発の抑制においてどのように影響するか注目されますね。

 
【島田】

ONTARGETプログラムやPRoFESS試験の結果は、わが国の臨床に大きな影響を及ぼす新たなエビデンスを提示してくれるものと考えられます。本日は興味深いお話をありがとうございました。