RAS抑制を介した厳格な降圧が心血管保護に及ぼす影響
ミカルディスの大規模臨床試験ONTARGET

ミカルディスは、AT1受容体に対する解離半減期が長く、血中半減期も長いことから、長時間にわたり強力かつ安定して血圧を低下させることができると考えられます。他のARBとの無作為化比較対照試験では、ミカルディスの降圧効果は服用後18時間以降においても持続し、ミカルディス群の血圧値は対照群に比べて有意に低くコントロールされていることが示されました（図1）。最近では、ミカルディスはAT1受容体遮断作用に加えて、選択的PPARγ活性化作用を有することが報告されています。

倉林先生は現在どのような観点からRAS研究に取り組んでおられますか。

私たちは血管壁の石灰化とRASとの関連性について研究を行っています。動脈硬化病変部位から内膜切除術によって採取した標本には、骨芽細胞に特異的な遺伝子であるOsxの発現が亢進しており、血管壁の表面は骨の性質を帯び、血管の性質を失っていることが示されました。そこで、骨芽細胞への分化のメカニズムとしてNotch系に注目しました。Notchは2つの異なる細胞の接触によって活性化する受容体です。Notch受容体を過剰発現させた平滑筋細胞では骨マーカーであるアルカリホスファターゼ（ALP）が著しく上昇し、それに伴って骨形成のマスター遺伝子Msx2が上昇します。
最近の研究から、Notch系を活性化させるのはマクロファージであることが明らかになってきました。マクロファージをアンジオテンシンII（AII）あるいはインスリンで刺激すると、Notchを活性化するリガンドが生じ、その状態下でマクロファージが平滑筋と接触すると、石灰化が誘導されます（図2）。そのため、Notch系の活性化による血管壁の石灰化は、AT1受容体遮断作用、PPARγ活性化作用によって抑制される可能性があると考えられます。

ONTARGET試験のどのような点に注目されていますか。

まず、対照薬がラミプリルだということです。HOPE試験で優れた心血管イベント抑制効果を有することが実証されたラミプリルとの比較ですから、同等性が示されただけでも、ミカルディスの心血管イベントへの影響は高く評価できると思います。
評価項目のなかでも特に注目しているのは心筋梗塞です。なぜなら、心筋リモデリングに対するACE阻害薬のエビデンスは信頼性が高く、メタアナリスでもACE阻害薬はARBに比べて優位ではないかという見解も報告されているからです。脳卒中については血圧レベルが大きく影響すると考えられますから、降圧効果が強いミカルディスが優位ではないでしょうか。
また、従来の臨床試験では、心不全や心房細動に対するARBとACE阻害薬の影響には違いは認められませんでした。ONTARGET試験でこれらの評価項目に差が認められれば、それはPPARγ活性化による影響が加わった結果ではないかと考えられます。

サブスタディでは、どの項目に注目されていますか。

心臓のMRI所見が比較検討されることになっていますね。心臓に対してPPARγ活性化がどのような影響を及ぼすのか興味があります。
また、酸化ストレスのマーカー、OGTTによる耐糖能異常にもPPARγ活性化の影響が認められるのではないでしょうか。

本日は興味深いお話をありがとうございました。